黄酮类化合物在原代肝细胞上的代谢和药物相互作用研究进展

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1、·药学学报*DU7YV7T:7D4@U;D7O;=;D7-$$.，)#（#-）：##"$·##"$+##"%黄酮类化合物在原代肝细胞上的代谢和药物相互作用研究进展鲁鑫焱，蒋惠娣，曾!苏!（浙江大学药学院，浙江杭州"#$$%&）关键词：黄酮类化合物；原代肝细胞模型；代谢；药物相互作用中图分类号：’()"!!!文献标识码：*!!!文章编号：$%#"+)&,$（-$$.）#-+##"$+$.!"#$%&’()%*+’(*,"-./0’*$1.2)(0$%""3,45"3,4)%*’3$&*).%(.//2$#.%.)"()%63

2、)0$3-&,2*,3’"+’6$*.&-*’(EFG;=/H7=，IJ*KLM@;/C;，N9KLO@!（!"##$%$"&’()*+),$-./,)#0,/$1,$，2($3/)1%41/5$*6/.7，8)1%9("-:;<<=>，!(/1)）7’-8.3"(：P57QR=R;C；ST;:7THD@5U@T4CV4S7URDHU4；:4U7WR5;?:；CT@>/CT@>;=U4T7DU;R=!!黄酮类化合物是一类结构相关的多酚类化合物，已鉴定的黄酮类化合物超过%$$$种［#］，广泛分布于自然界中。黄酮类化合物主要是

3、指基本母核为-/苯基色原酮（-/SV4=H5/DVTR:R=4）的衍生物，现在则是泛指两个具有酚羟基的苯环（*环与X环）通过中央三碳原子相互联结而成的一系列化合物。根据中央三碳链的氧化程度、X环连接位置（-/或"/位）以及三碳链是否构成环状等特点，可将主要天然黄酮类化合物分为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、二氢黄酮醇、异黄酮、二氢异黄酮、查耳酮、二氢查耳酮、花色素、黄烷醇（黄烷/"/醇、黄烷/"，)/二醇）、橙酮、双苯吡酮和高异黄酮等-］，常见黄酮类化合物的结构如图［［"］。#所示黄酮类化合物是人们日常饮食的重要组成部分，具有抗氧

4、化、清除自由基、保护心血管、抗肿瘤和治疗免疫缺陷等多种药理作用)］。因此，利用天然产物中［的黄酮类化合物研究开发新药，具有广阔的应用前景。而在药物开发早期阶段尽早对候选化合物的转9)4,3’:!O@WD57??4?RPP57QR=R;C?P7:;5H运、代谢、毒性以及口服特性进行体外筛选，作出综合评价，可以降低研究风险，加快开发速度%］。［原代培养的肝细胞在研究药物代谢及相互作用等方面是一种理想的模型，该模型保持了细胞的完整收稿日期：性和天然极性，含有药物代谢酶及其所需的全部辅因-$$./$"/-"0基金项目：浙江省自然科

5、学基金资助项目（1-$)",(）；浙江省科技厅重大项目重点资助项目（-$$%/2#"$-.）0子［.］，且自发表达Y/糖蛋白（Y/>S）［,］，可为药物代谢!通讯作者!345：&.+%,#+&&-$&)$,，678：&.+%,#+&&-$&)$.，实验提供最完全的信息。本文将对黄酮类化合物在9/:7;5：<4=>?@A

6、酮类化合物的药物的代谢一般可以分为两个阶段，即通常所说特有吸收光谱。上述代谢产物经!8葡糖醛酸酶或硫的“一相代谢”和“二相代谢”。一相代谢通常引入或酸酯酶水解后消失，且山奈酚增加，证明这些代谢物暴露药物的化学极性基团，使之发生二相代谢，二相均为山奈酚的二相代谢产物。研究发现，5位羟基与代谢是真正的“解毒”途径［!］。葡糖醛酸和硫酸的结合能力高于+位和%位羟基，且黄酮类化合物为多酚类化合物，主要发生葡糖醛葡糖醛酸结合反应显著强于硫酸结合反应，因此4环酸结合反应、硫酸结合反应、甲基化等二相代谢反5位羟基的葡糖醛酸化是山奈酚在原

7、代肝细胞上的应［"］。黄酮类化合物可发生的一相代谢反应包括羟 优势反应。化和去烷基等，是多种细胞色素#$%&酶（’(#$%&）的底物。除少数情况)&］，黄酮类化合物在原代肝细胞［#$%&’!M#N0O2PPQ2/0RCST/2OCUVD2AW2/T?上的代谢均以二相代谢为主))*)+］，个别药物二相代［"，I0/TCCUXN0O2PPQ2/0RCST/2Y-谢的比例甚至达到［))］，因此是二相代谢酶的"!,!-G2/0RCST/2EDQ0?I0/重要底物。Z8+J8G)3./012等［)3］研究了高良姜黄素在人原代肝细胞Z

8、8$J8G&)Z8+J8<&3&上的代谢，共检测到+种葡糖醛酸结合物、)种硫酸Z8+89%&结合物和)种氧化代谢产物———山奈酚，此氧化代谢Z8589$$&由细胞色素#$%&)43（’(#)43）和细胞色素#$%&3’"Z8+J8935)5Z8+J8G8+89)&（’(#3’"）催化。该化合物的结合反应