药物代谢相互作用

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1、药物代谢相互作用刘晓东一、相互作用事件药物相互作用可以导致严重的不良反应，中止研究、处方限制和拆出市场等。CYPs是主要的代谢酶。CYP活性变化改变药物的药物代谢动力学，引起许多临床上药物相互作用病例。1Mibefradil事件在1998年6月中旬，一名88岁64kg的老人，除了血压高外，没有其他疾病。尽管在两天前已经停服Mibefradil，在服用美托洛尔和维拉帕米缓释片后，仍然出现严重的不良反应。心率只有41次，血压59/30和窦性动过缓症状，导致Mibefradil-verapamil事件。有4例类似的报道，一例死亡

2、。2.氟罗西泮在正常人中,每日100mg氟罗西泮（fluoxetine）连续4天，第四天服用4mgtizanidine，结果显示与安慰剂比较，氟罗西泮使tizanidine的AUC增加33倍，Cmax增加12-倍，半衰期1.5小时延长到4.3小时，伴随药效学如收缩血压(-35mmHg),舒张压(-20mmHg)显著改变,尤其是舒张压低于80mmHg，达到警戒水平。Fig1.Mean±SDplasmaconcentrationsoftizanidinein10healthyvolunteersaftersingleorald

3、oseof4mgtizanidineaftertreatmentwithplaceboor100mgfluvoxamineoncedailyfor4days.3.一些CYPs活性诱导，增加药物代谢，降低药物浓度导致治疗失败或增加毒性代谢产物形成的危险。如利福平为典型的药酶诱导剂,增加多种酶的活性,加速药物代谢,利福平与阿片类药物-美沙酮合用,由于加速该药代谢,有70%合用利福平时出现戒断症状,必须增加美沙酮的剂量才能防止戒断症状发生。每天450mg利福平治疗6天使nilvadipine的AUC降低97%,利福平几乎使nil

4、vadipine治疗作用消失.类似如非罗地平,尼莫地平,尼索地平。二、代谢抑制1．抑制剂的分类1）快速可逆性抑制剂2）慢性可逆性复合物形成（MI-complex）3）机制性抑制（Mechanism-Based(Suicide)Inhibition4）其他1.快速可逆性抑制剂该类抑制剂快速可逆性地与酶结合，表现竞争性或非竞争性酶抑制特性.抑制程度取决于底物/抑制剂与酶的结合力,底物/抑制剂浓度。抑制程度用抑制指数（inhibitionindex）表示。相应酶的底物。红霉素的去甲基代谢抑制指数:在有抑制剂和没有抑制剂存在下，内

5、在清除率的比值。它的大小与抑制剂浓度/抑制常数Ki的比有关。强的抑制剂有唑类抗真菌药物和第一代HIV蛋白酶抑制剂。Ki小与1Mol/L的抑制剂可以认为是强效的抑制剂。2.慢性可逆性复合物形成一些药物通过形成光谱可以检测到的，与血红素蛋白结合的非活性复合物。这些化合物往往是CYP450的底物，需要代谢形成中间产物，不可逆地与CYP450结合，结合物物代谢活性，导致酶活性消失，总有效活性酶降低。N-烷基化类药物，在体外通常在先与微粒体共温孵一段时间后，抑制作用更强。主要由于这类抑制剂先氧化成亚硝基烃类似物，后者与CYPs分子

6、中的亚铁血红素形成慢可逆性复合物.对于这种机制的抑制剂，导致体外结果低估体内结果。在体外，红霉素等大环内酯类为中等程度的抑制剂,但在体多剂量使用这类药物后，显著抑制tacrolimus，茶碱，环孢素和特非拉丁的代谢。如血浆中红霉素的峰浓度约为5–6Mol/L，低于Ki值（16–194Mol/L）。一般认为红霉素等在体内抑制效应是属于这类机制，而不是快速可逆抑制的。也可以解释某些抑制剂如地尔硫桌等药物体内外结果的矛盾尽管这种抑制机制是可逆的，但复合物寿命相当长，酶活性的恢复需要一段时间，也可以解释为何有些抑制剂已经消失，

7、但抑制效应仍然存在。胺类化合物CYPs抑制复合物形成一些通过慢可逆性酶复合物形成的抑制剂Nitrogenouscompounds：Amphetamine，Benactyzine，Dapsone，Cimetidine，Desimipramine，2-diethylaminoethyl-2,2-diphenylvalerate(SKF525A)，2,5-dimethoxy-4-methylamphentamine(STP)，Diphenylhydramine，Fenfluamine，Isoniazid，Methadone，Me

8、thamphetamine，Nortriptyline，Oleandomycin，Phenmetrazine，Propoxyphene，Sulfanilamide，TriacetyloleandomycinNo-Nitrogenouscompounds：Isosafrole，Piperonylbutox