代谢性药物的相互作用.pdf

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1、,,代谢性药物的相互作用’““,,周权姚形炜曾苏摘要对于创新药物临床前采用高通量技术进行生物转化研究或根据生物转化研究结果及时地对先导药物进行结构修饰,有助于预测上市后代谢性药。,,浙,对于已上市药品认识其代谢的酶学基江大学医学院附属第二医院物相互作用的发生和增加市场竞争力,、,杭州,础了解药酶的常见底物诱导剂和抑制剂及合理选用同类药品能避免具有临床意义的代谢性药物相互作用的发生。手性药物的代谢性相互作用不容忽“浙江大学药学院药物分析与药物代。,、谢研,,视代谢性药物相互作用也能被积极地利用以增加目标药物的生物利用度究室杭州降低用药经济负担或探知一些体内处置的特异

2、性。关键词药物相互作用药物代谢中国临床药理学杂志,了一一,一一,,,,,,了一代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时,在代谢环节产生作用的干扰,结果使疗效增强甚至产生毒副作用,或疗效减弱甚至治疗失败。由于代谢是大多数药物体。,内药代动力学重要的环节之一因此代谢性药物相互作用具有最重要的临。、、、,床意义为促进临床安全合理有效经济地用药和研究工作的开展笔’国家自然科学基金资助项目、。者全面系统地作一综述一一代谢性药物相互作用的酶学基础收稿、。,一一。修回药物代谢主要分相相相代谢酶中的细胞色素是人体中国临床药理学杂志年月第卷第期总第期最重要的代

3、谢酶。中最主要的是、、和活性甚至大于原药的药理活性。这种情况下,酶促作用反亚族。相代谢酶包括葡醛酸转移酶、硫酸转移酶、乙酞而加强药物疗效。化酶、谷胧甘肤转移酶等。表、表列出几种重要对酶的抑制作用的底物、诱导剂和抑制剂。包括竞争性抑制作用如三氮哇类抗真菌药和第一代对酶的诱导蛋白酶抑制剂、非竞争性抑制作用某些大环内醋类这些相互作用的发生时间依赖于诱导剂和的半抗菌药、不可逆转的自杀型抑制作用如葡萄袖汁中的。以,,一。衰期与华法林相互作用为例利福平的效应在内吠喃香豆素类其机制可能与络合物形成有关即发挥,而苯巴比妥要一周才体现出诱导作用。病人服用酶抑制剂一段时间后再加服目标

4、药物,此时酶的诱导作用也受年龄、某些疾病的影响。一般地会产生较大的不良反应。但这种不良反应往往被临床医师说,老年人受酶的诱导影响较小。例如,等研究表和药师归咎于药物作用的个体差异。而相反,若病人服用,,一,,明并用利福平后青年组健康志愿者的环己巴目标药物达稳态血药浓度后再加服抑制剂药物相互作比妥清除率增加倍,而老年组一环己巴比妥清除用就易被发现。率增加仅倍。另外,肝硬化或肝炎患者不易发生酶的酶抑作用的产生依赖于抑制剂的半衰期、抑制剂血诱导作用。浓达稳态时间和被抑制药物血药浓度达新稳态所需时间。,,,、、需要说明的是酶诱导促使药物代谢增加但并不一例如氯霉素急性乙醇摄

5、入西咪替丁,。,定导致药物作用下降作用维持时间降低因为有些药物单剂量即可在内抑制目标药物的代谢而的代谢产物与原药的药理活性是相同的,也有些代谢产物胺碘酮由于其长半衰期,导致酶抑相互作用需,,、一、、、、、、、叩、、、、、、一、、、、、、、、、、一、、、、、、、、、、、、一、、、、、、、、、一、、、、一、、、、、、、一即印、、,,、、、、、、、、、、眨、、、、、、〕、一、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、,,〕】要数月才发生。同样,若病人停用具有长半衰期的酶抑药素不改变特非那丁和茶碱的药代动力学。物后,再接受目标药物的治疗,此时需要考虑仍有可能发哇诺酮类

6、药物生相互作用。例如,停用后服用硝苯地平导致死亡一例。文献也考察了该类药物的结构与抑制能力其机制为强烈地抑制了硝苯地平经的的关系。酮基、狡酸基和位原子是与活性。代谢部位结合的最重要的基团。含有一呱嗓基的蔡咤类与相。,酶抑作用也与目标药物的肝摄取率有关一般地说应的哇诺酮类衍生物相比抑制活性较强。一呱嗦基的烷低摄取率药物的系统清除率受抑制剂影响程度大于高摄基化能削弱对的抑制能力。。,,取率药物但是对于有显著首过效应的高摄取率药物环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星对华法林、他克林、。抑制剂的存在将会对其口服吸收产生显著影响茶碱的代谢有抑制作用。由于氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙

7、星的一呱嗓基已烷基化、洛美沙星无一呱嗓基而如何避免代谢性相互作用的发生且位无原子。故氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星药物生物转化研究必须提前采用高通量的方法在。和洛美沙星是良好的替代药物早期阶段进行川抗真菌药,正确认定何种参与新药的生物转化积极地预报酮康哇、咪康哇克霉哇中的杂环氮原子能与血红。,代谢性相互作用的发生或根据生物转化反应研究结果素中的铁原子直接结合,从而抑制的活性。而特比蔡,对先导药物进行及时的结构修饰以避免严重代谢性药物芬和蔡替芬结构中不含杂环氮原子,与的结合较少。,。相互作用的发生增加未来市场竞争力过去对相互作用酮康哇、伊曲康哇为的强抑制剂,故会减弱

8、,,的研究