肝细胞损伤的药物干预研究进展

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1、肝细胞损伤的药物干预研究进展　　肝细胞损伤是各型肝病的共同的病理基础，治疗与纠正肝细胞损伤是各型肝病治疗的主要措施之一，近年来认为肝细胞损伤是多因素多步骤的结果，因此，对肝细胞损伤的药物干预包括多环节不同种类的药物，对肝细胞损伤具有保护作用的药物主要包括某些细胞因子、自由基清除剂和一些内、外源性保护因子及具有膜稳定作用的某些药物。　　1细胞因子　　肝脏是产生与分解细胞因子的主要器官，细胞因子网络的平衡是肝细胞功能正常的必要条件，细胞因子网络平衡失常是肝细胞损伤的重要机制。因此，调节细胞因子的网络的平衡为抗肝细胞损伤的重要手段[1]。　　1.1肿瘤坏死因子　　肿瘤坏死

2、因子（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）是内毒素、酒精、D-半乳糖胺以及缺血再灌注性肝细胞损伤的重要致损伤因子。TNF-α主要由肝实质细胞和肝内kupffer细胞分泌，尽管低水平的TNF-α是肝细胞生长分化与再生所必需的调节因子，但高水平的TNF-α既可以诱导肝细胞凋亡，也可以导致肝细胞坏死，是众多肝毒素造成肝细胞损伤的主要因子。此外，TNF-α尚能诱导Kupffer细胞产生自由基，对肝窦内的中性粒细胞具有趋化作用而进一步加重肝细胞损伤。实验证实，TNF-α单抗能明显减低轻肝细胞损伤[2]。　　1.2白细胞介素-10　　白细胞介素-10（int

3、erleukin-10,IL-10）主要来源于肝细胞，巨噬细胞，T、B淋巴细胞，另Kupffer细胞也可以分泌，是一种重要的抗炎细胞因子。Louis等[3]发现IL-10对D-半乳糖胺及内毒素诱导的肝细胞损伤具有明显的保护作用，其主要机制是抑制肝细胞TNF-α的分泌，抑制淋巴细胞、血管内皮细胞粘附分子（ICAM-1，VCAM-1等）的表达，从而抑制肝内粒细胞介导的炎症过程，减轻肝细胞损伤。Moine等[4]也发现外源性IL-10能明显降低缺血再灌注性肝细胞损伤时的TNF-α分泌量，使肝细胞损伤程度减轻。　　1.3胰岛素样生长因子-1　　细胞膜脂质的氧化和细胞骨架蛋白

4、的损伤是CCl4等毒物性肝细胞损伤的主要生物学机制，其中线粒体膜的脂质过氧化起着关键性的作用。胰岛素样生长因子-1（insulingrog/kg）介导的肝细胞损伤，作者认为其主要作用机制是通过磷酯酰肌醇途径调节肝细胞膜Na+、Ca2+离子流，促进相关蛋白质磷酸化，进而增加肝细胞DNA合成，抑制肝细胞损伤，并具有促进肝细胞再生的作用。　　2自由基清除剂　　肝细胞膜的脂质过氧化是众多毒素介导的肝细胞损伤的主要作用机制，如CCl4、胆汁淤积和酒精性肝细胞损伤，因此，有效地清除自由基，保护肝细胞膜的生物功能就成为抗肝细胞损伤的研究热点。　　2.1维生素E　　维生素E是临床上

5、使用较早的抗氧化剂，脂溶性的维生素E可以在细胞膜上积聚，结合并清除自由基，减轻肝细胞膜及线粒体膜的脂质过氧化。Sokol等[7]发现维生素E能明显减轻胆汁淤积时疏水性胆汁酸所引起的肝细胞膜脂质过氧化，从而减轻肝细胞损伤。　　2.2熊脱氧胆酸　　自由基的作用是洒精性肝细胞损伤的主要机制，酒精在肝细胞内的代谢过程中产生大量的自由基，造成肝细胞微粒体混合功能氧化酶复合体中的关键性部分细胞色素P450的损伤，使谷胱甘肽不能维持其还原状态，导致肝细胞膜过氧化性损伤。还原型的谷胱甘肽是肝细胞膜抗氧化性损伤的主要部分，因此，细胞膜还原型谷胱甘肽的减少将导致肝细胞膜的氧化性损伤。研

6、究证实，熊脱氧胆酸能减少肠道疏水性胆汁酸的吸收，增加肝细胞膜还原型谷胱甘肽的含量，同时抑制TNF-α等致肝细胞损伤的细胞因子的分泌，因而具有良好的肝细胞保护作用[8]。　　2.3乙酰半胱氨酸　　中性粒细胞的浸润及氧自由基的释放是缺血再灌注性肝细胞损伤的主要机制。还原型谷胱甘肽是肝细胞膜抗氧化的主要因素，其缺乏将导致严重的肝细胞损伤。Nakano等[9]发现还原型谷胱甘肽的前体物质乙酰半胱氨酸能明显增加肝细胞膜还原型谷胱甘肽的含量，而减轻缺血再灌注性肝细胞损伤，但乙酰半胱氨酸本身并不能直接清除肝细胞或肝窦内的氧自由基，提示其抗肝细胞损伤的作用可能是通过促进细胞膜还原型

7、谷胱甘肽的合成来实现的，另外，乙酰半胱氨酸的肝细胞保护作用可能还与其作为内源性血管松弛因子有关。　　3内源性保护因子　　体内某些血管活性物质和抗应激因子可以调节肝细胞的功能，发挥肝细胞保护因子的作用，如热休克蛋白、一氧化氮和前列腺素等。　　3.1热休克蛋白　　是在应激时肝细胞等合成与分泌的一种具有细胞保护作用的应激蛋白。Fujimori等[10]通过对浸水应激大鼠的动物模型的研究发现，分子量为72KD的热休克蛋白具有内源性肝细胞保护作用，在给大鼠注射内毒素前先给大鼠浸水应激，诱导大鼠热休克蛋白的合成，能明显减轻内毒素造成的肝细胞的损伤程度。热休克蛋白的肝细胞保护