多柔比星致心脏毒性的可能信号途径

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1、ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ　　２００６年４月；２００６　　Ａｐｒ；　２０（２）：１５７－１６０２０（２）：１５７－１６０中国药理学与毒理学杂志·１５７·多柔比星致心脏毒性的可能信号途径郭家彬，盛治国，彭双清（军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心，北京　１００８５０）摘要：多柔比星（Ｄｏｘ）为临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物，用于恶性淋巴瘤、实体瘤等多种癌症的治疗。然而，心脏毒性严重限制其临床应用。Ｄｏｘ诱发心脏毒性的作用机制十分复杂，其具体机制至今尚不清楚。Ｄｏｘ可明显上调心脏组织中ＲＯＳ及ＴＮＦα水平

2、，引起心肌细胞内钙负载及线粒体细胞色素Ｃ释放，活化钙信号、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ等多条信号途径。充分理解这些信号途径在Ｄｏｘ介导心脏毒性过程中的作用对于防治Ｄｏｘ心脏毒性具有重要的指导意义。本文就近年来Ｄｏｘ致心脏毒性的可能信号途径作简要综述。殊的亲和力，容易在心脏中特异性蓄积。Ｄｏｘ在体内代谢过程中，主要通过细胞色素Ｐ４５０酶及ＮＡＤＰＨ依赖的氧化还原循环反应途径及Ｄｏｘ离子复合物途径产生·ＯＨ，Ｏ２÷，Ｈ２Ｏ２等自由基，其中Ｈ２Ｏ２被认为是Ｄｏｘ介导心肌毒性的主要介［２，３］。大量的体内、体外实验研究证实，Ｄｏｘ给药处理后，

3、质心肌细胞胞内Ｈ２Ｏ２浓度显著提高。与机体其他组织器官［４］（如肝、肾等）相比，心脏的抗氧化防御能力相对较弱。因此，心脏对ＲＯＳ损伤更为敏感。ＲＯＳ首先破坏心肌细胞膜，导致膜流动性和完整性的改变及心脏的脂质过氧化作用，同关键词：多柔比星；心脏毒性；信号途径；细胞凋亡中图分类号：Ｒ９７２文献标识码：Ａ文章编号：１０００３００２（２００６）０２０１５７０４多柔比星（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，Ｄｏｘ）属蒽醌类抗生素，是临床最为常用的广谱、高效抗肿瘤药物之一。自２０世纪６０年代初开始广泛用于急／慢性白血病、恶性淋巴瘤、乳癌、肺癌、肉瘤等多种肿瘤

4、疾病的治疗，至今仍然是临床一线抗癌药物。然而，Ｄｏｘ具有明显的心脏毒副作用，严重限制其临床应用。Ｄｏｘ用药早期可出现心律失常、窦性心动过速、心功能紊乱、心肌肥大等临床症状。长期用药容易引起剂量依时损伤线粒体、肌浆网、溶酶体等亚细胞器，最终引起细胞死［４］。一方面，ＲＯＳ本身可作为第二信使参与细胞间／内的亡［５］，直接活化酪氨酸蛋白激酶（Ｒａｓ）、促分裂原活化蛋白活动激酶（ＭＡＰＫｓ）、磷酯酰肌醇等信号途径介导心肌细胞凋亡；另一方面，细胞内过多的ＲＯＳ（主要是Ｏ２÷、Ｈ２Ｏ２）还可通过激活离子调节蛋白１（ｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｐｒｏｔｅ

5、ｉｎ１，ＩＲＰ１）使其表达上调，引起胞内过多的离子蓄积，从而进一步活化铁传递赖的充血性心力衰竭，表现为各种心律不齐，心室功能明显受损，镜检可见心肌纤维肿胀，肌浆溶解，空泡形成。当Ｄｏｘ的累积剂量大于６００ｍｇ·ｍ－２时病发率可高达３６％。多年来，Ｄｏｘ的心脏毒性一［１］蛋白受体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴｆＲ），活化的ＴｆＲ能迅速引［６］起线粒体损伤，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（ｃａｓｐａｓｅ）家族［７］。ＲＯＳ既可通过ｐ５３依赖性的途径蛋白而引发细胞凋亡介导细胞凋亡，也可通过ｐ５３非依赖性的途径介导细胞凋亡。Ｗａｎｇ等

6、［８］研究发现，ｐ５３抑制剂ｐｉｆｉｔｈｒｉｎα几乎能完全抑制Ｄｏｘ引起的ｐ５３活化，而心肌细胞凋亡状况却并没有明显减轻，提示ＲＯＳ可能主要是通过ｐ５３非依赖性途径介导Ｄｏｘ诱发的心肌细胞凋亡。直是药物毒理学研究领域的热点课题，但至今其诱发心脏毒性的机制仍未完全阐明。Ｄｏｘ可通过多种途径致心脏毒性，其具体作用机制十分复杂。本文就近年来Ｄｏｘ致心脏毒性的可２　心肌细胞胞内钙离子水平与多柔比星心脏毒性心肌细胞胞内钙离子（Ｃａ２＋）浓度变化可作为心脏对外源能信号途径研究作简要综述。１　活性氧自由基介导的多柔比星心肌细胞毒性自由基损伤学说认为，Ｄ

7、ｏｘ心脏毒性主要是由Ｄｏｘ代谢过程中产生的活性氧自由基（ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳＤｏｘ）引起，这一观点似乎已获得共识。与心肌细胞有特　　　收稿日期：２００５０５１６　接受日期：２００５１０１３　　基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０５７２２８１）　　作者简介：郭家彬（１９８２－），男，硕士研究生，研究方向为药物安全性评价；彭双清（１９６２－），男，博士，研究员，博士生导师，主要研究方向为药物安全性评价。　　联系作者　Ｅｍａｉｌ：Ｐｅｎｇｓｑ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ　Ｔｅｌ：（０１０）６６９３１６３１

8、　Ｆａｘ：（０１０）６８１５９９７４性化合物侵袭的敏感信号。外源性化合物刺激引起心肌细胞应激可致胞内游离Ｃａ２＋浓度明显升高，引起钙稳态紊乱，最终导致细胞的坏死或凋亡。正常情况下