基于聚乳酸靶向药物释放载体材料的研究

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1、StudyonPropertiesofTargetingDrugDeliverySystemCarrierBasedonPLAAThesisSubmittedtoChongqingUniversityinPartialFulfillmentoftheRequirementfortheDoctor’sDegreeofEngineeringBySu-junWangSupervisedbyProf.Yuan-liangWangSpecialty:BiomedicalEngineeringCollegeofBioengineeringofCho

2、ngqingUniversity,Chongqing,ChinaOctober2012中文摘要摘要近年来，随着肿瘤发病率的不断提高，靶向药物治疗也得到了越来越多的关注，其中叶酸受体介导的靶向肿瘤药物释放系统也成为全球研究的热点。由叶酸介导的靶向药物释放系统和传统的药物释放系统相比较，前者对肿瘤细胞的生长增殖具有明显的抑制作用，并且对正常细胞来说具有较小的毒性，这为靶向药物治疗方案的发展提供了保证。然而，就目前的研究资料分析，对作为载体材料的纳米球与不同细胞之间的相互作用研究缺乏。由于普遍存在的一般细胞吞噬行为，所以正常细胞对靶向药物释放

3、系统运输过程中的吞噬作用不容忽视，因为恰是这些正常细胞对载药粒子的吞噬引发了肿瘤化疗的毒副作用。因此，设计一种对肿瘤细胞具有很好的生长抑制作用而对正常细胞反之的纳米粒子将是一件有意义的事情。本研究拟以叶酸（FA），聚乳酸（PLA），聚乙二醇（PEG）为原料，在N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）与N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）或4-二甲氨基吡啶（DMAP）存在的条件下，利用活性酯溶液聚合法制备叶酸偶合的聚乙二醇-聚乳酸（FA-PEG-PLA）类材料，并通过傅里叶红外光谱仪（FTIR）、核磁共振波谱仪1（HNMR）、差式量热扫描仪（DSC）、

4、接触角测定仪等对材料结构与有关性能进行定性及定量表征，初步考察了反应时间对偶合速率的影响；并以此制备材料为模型，采用溶剂挥发-纳米自组装法制备不同粒径的纳米球，初步考察了纳米球的溶血性能、降解性能、在一定体积水中聚合物胶束稳定存在的最大溶解度、降解液的体外细胞毒性、体外细胞的靶向选择性，并详细考察了不同粒径纳米球对正常细胞与肿瘤细胞生长增殖的不同影响，以此方法来筛选用于靶向肿瘤药物释放系统的合适纳米粒径等。主要研究内容与结论如下：（1）以FA，PEG，PLA为原料，在DCC与NHS或DMAP存在的条件下，采用活性酯溶液聚合法制备FA-P

5、EG-PLA，其中重点考察了反应时间对聚合产物中FA偶联效率的影响。1①FTIR与HNMR的定性定量检测分析结果表明，采用本研究所述实验条件可制备出基于FA，PEG，PLA的FA-PEG-PLA多组分聚合物。研究表明，随着反应时间的进行，聚合物中FA的偶联量也随之增加；在经过24h前的快速增长后，FA偶联速率开始逐渐下降，说明随着生成物的增加，反应物的减少，反应速率逐渐下降，这种现象符合反应平衡规律；1②HNMR检测结果分析表明，在本研究所设定的实验条件下，聚合产物中FA的偶联率在约11.6%15.7%（mol%）或0.39%0.5

6、3%（wt%）之间；③DSC结果分析表明，在PEG分子量一定的情况下，随着PLA分子量的增I重庆大学博士学位论文加，FA的引入，产物玻璃化转变温度（Tg）由一个转变为两个，聚合产物出现微相分离，且温差范围呈现向两原料各自Tg中间靠拢趋势，这也表明所制得的聚合产物由微结构相容良好转向为部分相容；而在以dol-PLA为原料制备靶向性材料过程中，FA的引入，使得偶合前后的材料微结构发生了质的变化，Tg由未引入前的一个变为引入后的两个，这是一个有意思的发现；结合②③的检测结果，分析表明所制备聚合物为多组分聚合物，微结构的相容程度主要由PEG与P

7、LA链段长短决定；④静态水接触角测试结果分析显示，材料的亲疏水性与FA的引入影响不大，其主要由PEG与PLA链段长度决定；结合③④的检测结果，分析表明：虽然FA的引入对材料偶联前后亲疏水性影响不大，但对多组分聚合物的相容程度有时却起着关键作用；⑤纳米空球的降解实验显示，在前三周降解速度非常快，主要为链段中酯键的无序断裂以及后来的酰胺键的断裂，到第三周时残留物分子量为最初聚合物分子量的25%，在降解进行到第七周时，残余物的分子量为最初分子量的8.8%，而根据降解拟合曲线方程，该纳米球在第八周将降解完全。（2）以制备的FA-PEG-PLA为

8、材料模型，采用溶剂挥发-纳米自组装法制备纳米粒子，并对其形态、粒径、表面电荷、临界胶束浓度（CMC）、稀释稳定性以及溶血性能等进行表征。①通过FESEM观察得知所制备粒子呈现球状，不同条件制备纳米球粒径分别