番茄红素对前列腺癌gstp1基因调控机制研究

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1、番茄红素对前列腺癌GSTP1基因调控机制研究前言1谷胱甘肽S-转移酶概述GSTs由Booth等于1961年首次在大鼠肝脏中发现，并推测这种酶在药物解毒代谢中起重要作用[3]。外源性有毒物质在生物体内的代谢过程大致可以分为三相。外源性有毒物质进入细胞内，被CYP450酶参与的Ⅰ相反应代谢活化成最终的致癌物，与DNA、蛋白质等生物大分子结合启动致癌过程。Ⅱ相中的解毒酶催化被活化的有毒物质与内源水溶性底物如GSH等进行轭合反应，将其转化为亲水性物质后经通过第Ⅲ相被排出体外，从而对生物体发挥保护作用[4]。根据

2、在细胞中的定位，GSTs分为三大类型：线粒体型(MitochondrialGSTs)、微粒体型（MicrosomalGSTs）和胞质型（CytosolicGSTs）。由于胞质GSTs存在的普遍性及功能的重要性，研究最深入。GSTs是氨基酸长度介于199-244之间的二聚体蛋白酶，分子量23-30kD。GSTs根据蛋白质一级结构、碱基序列和三维立体结构等特征，分为9个家族：alpha,mu,pi,theta,kappa,zeta,sigma,omega和delta，对应基因编码：GSTA、GSTM、GST

3、P、GSTT、GSTK、GSTZ、GSTS、GSTO和GSTD。同一家族的GSTs同工酶氨基酸序列相似性>40%，而不同家族GSTs同工酶氨基酸序列相似性<25%。虽然不同家族GST亚基在氨基酸序列上高度分化，但是其空间构型却极其相似，每个亚基均含有GSH结合位点（G-位点）和疏水底物结合位点（H-位点）[5]。..1.2谷胱甘肽S-转移酶的功能GSTs主要功能表现为保护细胞免受活泼的亲电子基团攻击，通过催化GSH与亲脂化合物的亲电子中心结合，增加后者的水溶性从而有利于其排出细胞。GSTs内

4、源性底物包括：芳基和烷基卤化物、烯类、有机过氧化物、醌类和硫酸酯等有毒亲电子化合物。GSTs外源性底物包括环境污染物、致癌物、癌症化疗剂（如阿霉素、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、美法仑）等化合物。实验室研究中常用的底物有1-氯-2,4-二硝基苯（1-Chloro-2,4-dinitrobenzene，CDNB）、利尿酸（ethacrynicacid）和磺溴酸钠等，其中CDNB是最常用的经典底物[6]。生物体受到有毒物质的胁迫时，GSTs常通过表达水平上调增强解毒能力，达到缓解毒害保护生物体的目的

5、。GSTs表达量增加可以通过基因扩增和转录上调两种方式，但以后者为主。GSTs基因能被多种内外源物质诱导，主要原因是其mRNA序列5′端具有众多的转录调控元件。这些增强子元件主要包括：激活蛋白1（ActivatorProtein-1，AP-1）位点：核心序列5′-TGACTCA-3′。Moffat等用细胞模型证明了GSTP1基因表达受到其启动子区AP-1位点调控[7]。抗氧化反应元件（AntioxidantResponseElement，ARE）：核心序列5&prim

6、e;-TGANNGC-3′，是一个类似AP-1位点的序列。Nishinaka等发现姜黄素通过Nrf2/ARE通路诱导肝癌HepG2细胞GSTP1基因表达[8]。..第一部分番茄红素对前列腺癌GSTP1基因表观调控机制研究前列腺癌是欧美国家最常见的恶性肿瘤之一。近年来，我国前列腺癌的发病率呈上升趋势。前列腺癌的发生主要与遗传基因和环境因素有关。GSTs作为Ⅱ相药物代谢酶，可清除体内有害物质、保护DNA及蛋白质免受损伤。GSTP1是GSTs中与肿瘤相关性最密切的成员，其表达及活性与多种癌症的发生

7、以及治疗都有重要关系。与其他癌症中GSTP1表达升高不同，前列腺癌GSTP1表达沉默。前列腺癌GSTP1基因主要是因为启动子区CpG岛的超甲基化而致表达沉默，在前列腺上皮瘤（癌变前损害）中也发现了GSTP1甲基化而致表达降低，而在正常前列腺组织中并未发现GSTP1甲基化。因为这种DNA甲基化表观遗传异常存在可逆性，使得表观遗传学治疗将成为前列腺癌治疗的重要方向。研究表明生活方式和饮食习惯与前列腺癌的发生发展密切相关。人体自身不能合成，而只能从食物中摄取的番茄红素属异戊二烯类化合物，是抗氧化性最强的类胡萝

8、卜素。番茄红素的有益性人们早有认识，但直到1995年Giovannucci发现服用番茄红素能显著降低弭患前列腺癌的危险才引起人们的广泛关注[1]。此后大量流行病学和初期临床试验都证实了服用番茄红素对前列腺健康有很好的保护作用，不但能降低患病危险性而且能减缓前列腺癌转移的进程。在体外模型实验中，番茄红素能抑制前列腺癌细胞增殖。由于番茄红素的保健功能，其作为营养保健品被广泛应用。番茄红素对前列腺细胞作用的具体分子机制至今未明。前列腺癌的发生主要