体外循环所致炎性肺损伤机制.doc

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1、体外循环所致炎性肺损伤机制【关键词】体外循环；肺损伤；补体；炎症反应体外循环（cardiopulmonarybypass,CPB）后肺损伤是全身炎症反应的一部分，其大多数表现为亚临床症状的功能改变，只有少于2%的患者表现为急性呼吸窘迫综合征［llkARDS的病死率大于50%,并可明显延长患者术后恢复和住院时间。尽管进行了多年的研究，但对其复杂的病理生理机制还不能全面理解。现就CTO所致肺损伤的机制做一综述。编辑。1CPB中体液介质与肺损伤的关系补体的激活补体是一组血浆球蛋白，大约由20种血浆蛋白组成，具有白细胞激活、细胞溶解和调理作用三种功能，构成机体的防御机制，在

2、炎症反应的早期发挥作用。CPB期间，由于血液成份与异物表面广泛接触，以及鱼精蛋白的应用，通过经典和旁路两条途径激活补体系统。CPB开始后2min血浆C3水平开始上升，C3是经典途径和旁路途径（见1）的枢纽，一但被激活会迅速导致“炎症瀑布”的爆发，其主要产物是过敏毒素C3a和C5a。鱼精蛋白中和肝素触发了经典途径的补体激活，使C4a水平升高和C3a水平的进一步升高，在循环过程中内毒素的释放可经两种途径激活补体补体激活产生的过敏毒素（C3a、C4a、C5a）具有促进肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺及其它炎性介质，从而导致血管壁通透性增加和血管平滑肌收缩，刺激白细胞释放氧自由

3、基和溶酶体酶造成肺间质水肿、细胞液外渗及肺血管阻力升高［2］。其中，C3a是强大的血小板聚集剂，其水平与CPB持续时间有关，多在CPB后48h恢复至CPB前水平。C5a是一种趋化因子，它能促进中性粒细胞聚集，增强粘附分子CD11b/CD18的表达并促使其与内皮细胞粘附从而引起肺损害［3］。此外C5a的膜攻击符合物（membraneattackingcoplex，MAC）C5b〜C9也可激活白细胞和内皮细胞，是炎性损伤的重要因素。动物CPB实验研究中使用可溶性补体受体（拮抗C3和C5）可降低肺血管阻力，改善术后动脉血氧分压［4］。1补体激活经典途径和旁路途径示意图细胞

4、因子细胞因子在引起CPB后肺损伤中占有重要作用［5］，CPB过程中缺血再灌注、补体激活、内毒素和细胞因子间的相互作用都可使细胞因子大量释放。目前所能检测到的与肺损伤有明确关系的细胞因子主要包括肿瘤坏死因子（TNF-a）、白介素（IL-1、IL-6、IL_8、IL-10）［6］。TNF-a和IL-1主要是由肺泡单核巨噬细胞产生的前炎细胞因子，它们协同激活核因子-KB（NF-KB）产生细胞因子，启动炎症级联反映，诱导多形核粒细胞迁移和聚集，不仅启动早期炎症反应，而且维持炎症［7］。这种炎症反应可直接损伤内皮细胞，使毛细血管通透性增高，促进中性粒细胞、巨噬细胞在损伤部位聚

5、集和毛细血管渗漏，积聚的水肿液会进一步阻碍肺泡内细胞的灌流和氧气的交换，引起肺损伤［8］。对TNF-a进行干预能减轻肺损伤［9］。IL-6部分由TNF-a和IL-1诱导产生，介导了损伤的急性期反应。StEinberg认为，CPB期间和期后IL-6的升高可能表明存在一种急性期反应，IL-6可能只是这一反应的标志因子，而非炎性介质，它的水平可以反应内皮细胞急性炎症的程度。诱导IL-8产生的主要因子是IL-6和TNF-a，IL-8是强大的白细胞趋化因子，它能刺激细胞表面粘附分子的表迗［10］，致CPB后肺内中性粒细胞聚集，促进中性粒细胞的浸润及释放毒性产物。IL-10是一

6、种重要的抗炎细胞因子和免疫抑制剂，可在转录水平抑制细胞因子和趋化因子的产生，也可通过调控mRNA降解的机制在转录后水平发挥作用，其抗炎作用极其广泛，涉及炎症反应的各个环节，它与其他细胞因子的平衡关系也决定炎症反应的程度和预后［11］。瀑布样炎症级联反应分为初始炎症反应及后续炎症反应，ARDS研究小组认为IL-10水平反映初始炎症反应程度，IL-8水平反映后续炎症反应程度［12-13］。花生四烯酸代谢产物CPB的刺激会导致各种许多来源的花生四埼酸代谢产物的释放，这些产物大都具有血管活性。前列腺素和前列环素E2可以引起血管舒张，白三烯(LTB4、LTC4)和血栓素(TX

7、A2、TXB2)具有收缩血管的作用。这些代谢产物在肺损伤中的机制还没有完全清楚。研究证实肺脏在缺血再灌注的过程中产生大量TXB2［14］，CF>B后患有严重肺功能损伤的患者血浆中前列腺素E2的浓度较CPB前低，TXB2的浓度较前高，而LTB4和LTC4浓度未见明显变化，因此CPB后花生四烯酸各代谢产物之间浓度不平衡所引起的肺损伤，远比单个产物的损伤作用要大。新的研究显示CH3后肺环氧合酶-2大量释放可能与这种代谢产物之间的不平衡有关［15］。蛋白酶滞留于肺内的中性粒细胞释放多种蛋白酶，它既可以杀灭致病菌，维系内环境稳定，也可以水解细胞外基质造成肺损伤。中性粒细胞