体外循环中白细胞释放调控机制与急性肺损伤.doc

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1、体外循环中白细胞释放调控机制与急性肺损伤【关键词】多形核白细胞；体外循环；急性肺损伤急性肺损伤是体外循环后最常见的并发症之一，常表现为非心源性、顽固性低氧血症（PaO2:FiO2全身炎性反应的激活是ALI/ARDS发生的主要原因［2］。炎性反应包括炎性细胞的活化和炎性介质的释放，两者相互促进，共同导致ECC相关肺损伤的发生。中性粒细胞是主要的炎性细胞，它通过释放多种细胞因子和蛋白酶造成组织损伤，因此在SIR中起重要作用［1］。中性粒细胞的细胞核形态多样，成熟细胞的核呈分叶状因此又称为Polymorphonuclear

2、。正常情况下，98%〜99%的PMN储存于骨髓内，在ECC刺激下，大量P丽从骨髓中释放出来，导致ALI。因此，研究ECC中骨髓释放P丽的调节机制及PMN参与肺损伤的病理生理过程对于减少肺部并发症具有重要意义。1PMN的分布根据功能和部位的不同，P丽可分为髓内的增殖池、储存池和髓外的循环池、边缘池。骨髓中PMN含量为X109/kg，约占全身总量的98%〜99%，其中40%为成熟的分叶核白细胞，其余60%为晚幼粒细胞。正常成人每天约有1X1010个成熟粒细胞由骨髓储存池释放入血，其中约44%随血液流动形成循环池，余56%

3、粘附于小血管壁形成边缘池，循环池和边缘池内的粒细胞通过与血管壁的黏附与脱落进行互相转化。血液中老化的P丽最后在肝脏、脾脏、骨髓中被清除。2骨髓释放P丽的调节机制CXCR4/SDF-1介导机制目前认为，P酮上表达的CXCR4与骨髓基质细胞上广泛表迗的SDF-1的连接是调节PMN释放的主要因素［3］。CXCR4是趋化因子CXC亚家族的G蛋白偶联受体，通过与磷脂酶C耦联，经IP3/Ca和DAG/PKC双信号通路介导胞内信号传递。研究发现，如CXCR4/SDF-1的连接活性降低或CXCR4的表迗减少，均能促进P酮的快速释放。

4、而CXCR4对SDF-1的敏感性增加则造成骨髓释放P丽减少，如先天性髓样粒细胞缺乏症［4］。CXCR4受多种细胞因子的调节，如G-CSF通过减少PMN细胞表面的CXCR4的表迗及促使CXCR4的裂解而促进骨髓中PMN的释放［5］。促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子ct（TNF-a）,白介素13能减少CXCR4的表迗，而抗炎性细胞因子如IL-4、IL-10,则能增加CXCR4的表达。遗憾的是，目前仍没有文献报道ECC对P丽表面CXCR4表达的影响，但不难推论，ECC引起的血浆内炎性细胞因子如TNF、IL-13、INF-Y等水

5、平提高，调节了SDF-1/CXCR4的表迗或连接活性，从而出现ECC后PMN数量显著增高。L-选择素介导机制选择素是Ca2+依赖的黏附分子，分为P_选择素、E-选择素和L-选择素三类。L-选择素表迗于大多数类型的白细胞上，其在骨髓释放P丽过程中具有重要调节作用［6］。在补体的刺激下，通过CR3即CDllb/CD18激活P酮，使黏附在胞内区的L-选择素近膜处的钙调蛋白脱落，同时L-选择素胞外区的构型改变，使其对内源性蛋白水解酶敏感性增加，从而靠近细胞膜部位的肽键被酶水解断裂，PMN细胞膜上表达的L-选择素脱落，P酮-骨

6、髓窦状隙内皮细胞之间的粘附作用减弱，从而PMN穿过内皮细胞间隙进入外周血循环。但L-选择素在PMN释放过程的作用现仍存在异议［7］。蛋白酶作用研究发现，IL-8可以导致骨髓内基质金属蛋白酶9、中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G表达增高［8］。体外实验表明，这些蛋白酶可以降解细胞粘附分子等，中性白细胞弹性蛋白酶可切断SDF的N末端，减少SDF的活性，进而减少SDF-1/CXCR4的结合，促进PMN的释放［9］。然而在缺乏丽P-9或NE和组织蛋白酶G的转基因小鼠动物模型上发现，其骨髓中PMN的释放与正常鼠相比无差别，甚至

7、在基因敲除二肽基肽酶-1的小鼠，其PMN的释放与正常鼠相比无差别［10］，表明P丽分泌的蛋白酶对自身的释放无明显作用。但仍不能排除未知蛋白酶参与PMN释放作用。3PMN在肺脏的滞留机制肺脏是唯一接纳全身血流的脏器，其组织结构极其疏松。肺泡上皮细胞与血管内皮细胞之间只有少量菲薄的结缔组织。肺毛细血管结构特殊，平均直径血管为Pm，其内皮细胞有许多直径为Pm、长为〜3um的绒毛状突起［11］，这种特殊的组织结构增加了血液和气体的交换面积，使肺脏具有较强的气体交换能力。PMN在血管内皮细胞上黏附过程分为滚动和紧密黏附两阶段，

8、分别由L-选择素和P2整合素介导。32整合素是表达于各类白细胞膜上的黏附分子，它有3种类型：QLP2,aM32(CDllb/CD18,Mac-1,CR3)、CDllc/CD18，分别由不同的a亚单位和一个相同的P2亚单位构成。其中LFA-1表达于周围淋巴结细胞，而Mac-1和CDllc/CD18主要表迗于PMIECC中内毒素的产生、补体系统的激