体外循环中白细胞释放调控机制与急性肺损伤

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1、体外循环中白细胞释放调控机制与急性肺损伤【关键词】多形核白细胞；体外循环；急性肺损伤急性肺损伤（acutelunginjury,ALI）是体外循环（extracorporealcirculation,ECC）后最常见的并发症之一，常表现为非心源性、顽固性低氧血症(PaO2:FiO2<300mmHg)。如肺功能进一步降低，PaO2:FiO2<200mmHg时，称为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS），其发生率为0.5%～1.7%，死亡率高达55%～91.6%［1］。全身炎

2、性反应（systemicinflammatoryresponse,SIR）的激活是ALI/ARDS发生的主要原因［2］。炎性反应包括炎性细胞的活化和炎性介质的释放，两者相互促进，共同导致ECC相关肺损伤的发生。中性粒细胞是主要的炎性细胞，它通过释放多种细胞因子和蛋白酶造成组织损伤，因此在SIR中起重要作用［1］。中性粒细胞的细胞核形态多样，成熟细胞的核呈分叶状，因此又称为Polymorphonuclear（PMN）。正常情况下，98%～99%的PMN储存于骨髓内，在ECC刺激下，大量PMN从骨髓中释放出来，导致ALI。因此，研究ECC中骨髓

3、释放PMN的调节机制及PMN参与肺损伤的病理生理过程对于减少肺部并发症具有重要意义。1PMN的分布根据功能和部位的不同，PMN可分为髓内的增殖池、储存池和髓外的循环池、边缘池。骨髓中PMN含量为5.6×109/kg，约占全身总量的98%～99%，其中40%为成熟的分叶核白细胞，其余60%为晚幼粒细胞。正常成人每天约有1×1010个成熟粒细胞由骨髓储存池释放入血，其中约44%随血液流动形成循环池，余56%粘附于小血管壁形成边缘池，循环池和边缘池内的粒细胞通过与血管壁的黏附与脱落进行互相转化。血液中老化的PMN最后在肝脏、脾脏、骨髓中被清除。2

4、骨髓释放PMN的调节机制2.1CXCR4/SDF-1介导机制目前认为，PMN上表达的CXCR4与骨髓基质细胞上广泛表达的SDF-1（CXCL12）的连接是调节PMN释放的主要因素［3］。CXCR4（CD184）是趋化因子CXC亚家族的G蛋白偶联受体，通过与磷脂酶C耦联，经IP3/Ca和DAG/PKC双信号通路介导胞内信号传递。研究发现，如CXCR4/SDF-1的连接活性降低（注射CXCR4拮抗剂）或CXCR4的表达减少，均能促进PMN的快速释放。而CXCR4对SDF-1的敏感性增加则造成骨髓释放PMN减少，如先天性髓样粒细胞缺乏症（综合症）

5、［4］。CXCR4受多种细胞因子的调节，如G-CSF通过减少PMN细胞表面的CXCR4的表达及促使CXCR4的裂解而促进骨髓中PMN的释放［5］。促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素1β（IL-1β）能减少CXCR4的表达，而抗炎性细胞因子如IL-4、IL-10，则能增加CXCR4的表达。遗憾的是，目前仍没有4.3蛋白酶介导的肺损伤滞留于肺内的PMN释放多种蛋白酶，它既可以杀灭致病菌，维系内环境稳定，也可以水解细胞外基质造成肺损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）属丝氨酸蛋白酶家族，可降解细

6、胞外基质中的弹性蛋白、胶原蛋白、钙黏附素等，从而破坏细胞间的紧密连接和基底膜的完整性，使肺血管通透性增加；NE还通过破坏基底膜硫酸乙酰肝素黏蛋白的完整性［23］，导致血管通透性增加和严重肺水肿。此外NE能分解肺泡表面活性物质（surfactantprotEins,SP）的主要成分表面活性蛋白（SP-A,SP-B,SP-C），损害肺泡舒缩功能，促进ALI/ARDS的发生。临床发现，严重ARDS的患者血浆和肺泡灌洗液中弹性蛋白酶活性显著高于症状不明显的患者，如使用弹性蛋白酶抑制剂可以减少白细胞相关的肺损伤［24］。基质金属蛋白酶（MatrixM

7、etalloprotEInases，MMPs）是一类含Zn2+的内源性蛋白水解酶。目前已发现的MMPs家族成员有20多种,根据其底物的特异性和结构的差异分为四大类：间质胶原酶、明胶酶、基质溶解素和膜型金属蛋白酶(MT-MMPs)。PMN主要分泌MMP-8（胶原酶）与MMP-9（明胶酶）。现已证实，MMP-9基因启动子位于NF-κB、AP-1等多种核因子结合位点［25］，促炎性细胞因子TNF-α和IL-1β可以通过MAPK-NF-κB通路上调MMP-9表达。临床发现ARDS患者肺泡上皮层液体的MMP-9浓度显著高于非ARDS的患者，运用其抑制

8、剂可以减少ECC引起的肺损伤［26］，说明MMP-9参与了ECC相关的ALI。4.4其它损伤机制PMN-血小板-肺血管内皮细胞的粘附，造成肺毛细血管的物理性阻塞，导致弥散性肺泡灌