体外循环中白细胞释放调控机制与急性肺损伤

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1、体外循环中白细胞释放调控机制与急性肺损伤【关键词】多形核白细胞；体外循环；急性肺损伤急性肺损伤（acutelunginjury,ALI）是体外循环（extracorporealcirculation,ECC）后最常见的并发症之一，常表现为非心源性、顽固性低氧血症(PaO2:FiO2<300mmHg)。如肺功能进一步降低，PaO2:FiO2<200mmHg时，称为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS），其发生率为0.5%～1.7%，死亡率高达55%～91.6%［1］。全

2、身炎性反应（systemicinflammatoryresponse,SIR）的激活是ALI/ARDS发生的主要原因［2］。炎性反应包括炎性细胞的活化和炎性介质的释放，两者相互促进，共同导致ECC相关肺损伤的发生。中性粒细胞是主要的炎性细胞，它通过释放多种细胞因子和蛋白酶造成组织损伤，因此在SIR中起重要作用［1］。15中性粒细胞的细胞核形态多样，成熟细胞的核呈分叶状，因此又称为Polymorphonuclear（PMN）。正常情况下，98%～99%的PMN储存于骨髓内，在ECC刺激下，大量PMN从骨髓中释放出来，导致ALI。因此，研究

3、ECC中骨髓释放PMN的调节机制及PMN参与肺损伤的病理生理过程对于减少肺部并发症具有重要意义。1PMN的分布根据功能和部位的不同，PMN可分为髓内的增殖池、储存池和髓外的循环池、边缘池。骨髓中PMN含量为5.6×109/kg，约占全身总量的98%～99%，其中40%为成熟的分叶核白细胞，其余60%为晚幼粒细胞。正常成人每天约有1×1010个成熟粒细胞由骨髓储存池释放入血，其中约44%随血液流动形成循环池，余56%粘附于小血管壁形成边缘池，循环池和边缘池内的粒细胞通过与血管壁的黏附与脱落进行互相转化。血液中老化的PMN最后在肝脏、脾脏、

4、骨髓中被清除。2骨髓释放PMN的调节机制2.1CXCR4/SDF-1介导机制目前认为，PMN上表达的CXCR4与骨髓基质细胞上广泛表达的SDF-1（CXCL12）的连接是调节PMN释放的主要因素［3］。CXCR4（CD184）是趋化因子CXC亚家族的G蛋白偶联受体，通过与磷脂酶C耦联，经IP3/Ca和DAG/PKC双信号通路介导胞内信号传递。研究发现，如CXCR4/SDF-1的连接活性降低（注射CXCR4拮抗剂）或CXCR4的表达减少，均能促进PMN的快速释放。而CXCR4对SDF-1的敏感性增加则造成骨髓释放PMN减少，如先天性髓样粒

5、细胞缺乏症（WHIM综合症）［4］。15CXCR4受多种细胞因子的调节，如G-CSF通过减少PMN细胞表面的CXCR4的表达及促使CXCR4的裂解而促进骨髓中PMN的释放［5］。促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)，白介素1β（IL-1β）能减少CXCR4的表达，而抗炎性细胞因子如IL-4、IL-10，则能增加CXCR4的表达。遗憾的是，目前仍没有文献报道ECC对PMN表面CXCR4表达的影响，但不难推论，ECC引起的血浆内炎性细胞因子如TNF、IL-1β、INF-γ等水平提高，调节了SDF-1/CXCR4的表达或连接活性，从而

6、出现ECC后PMN数量显著增高。2.2L-选择素介导机制选择素是Ca2+依赖的黏附分子，分为P-选择素、E-选择素和L-选择素（CD62L）三类。L-选择素表达于大多数类型的白细胞上，其在骨髓释放PMN过程中具有重要调节作用［6］。在补体的刺激下，通过CR3即CD11b/CD18激活PMN，使黏附在胞内区的L-选择素近膜处的钙调蛋白脱落，同时L-选择素胞外区的构型改变，使其对内源性蛋白水解酶敏感性增加，从而靠近细胞膜部位的肽键被酶水解断裂，PMN细胞膜上表达的L-选择素脱落，PMN-骨髓窦状隙内皮细胞之间的粘附作用减弱，从而PMN穿过内

7、皮细胞间隙进入外周血循环。但L-选择素在PMN释放过程的作用现仍存在异议［7］。152.3蛋白酶作用研究发现，IL-8可以导致骨髓内基质金属蛋白酶9（MMP-9）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和组织蛋白酶G表达增高［8］。体外实验表明，这些蛋白酶可以降解细胞粘附分子（CAM-1）等，中性白细胞弹性蛋白酶（NE）可切断SDF的N末端，减少SDF的活性，进而减少SDF-1/CXCR4的结合，促进PMN的释放［9］。然而在缺乏MMP-9或NE和组织蛋白酶G的转基因小鼠动物模型上发现，其骨髓中PMN的释放与正常鼠相比无差别，甚至在基因敲除二肽基

8、肽酶-1（中性粒细胞丝氨酸蛋白酶激活所需的酶）的小鼠，其PMN的释放与正常鼠相比无差别［10］，表明PMN分泌的蛋白酶对自身的释放无明显作用。但仍不能排除未知蛋白酶参与PMN释放作用。3PMN在肺脏的滞留机