药物化学1解热镇痛药和非甾体抗炎药

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1、解热镇痛药和非甾体抗炎药本章主要内容第一节　解热镇痛药第二节　非甾体抗炎药Page257第一节　解热镇痛药AntipyreticAnalgesics解热镇痛药的作用?解热使发热的体温降至正常?镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热镇痛药的作用部位?作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。?对正常的体温无影响解热镇痛药的作用部位?作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用作用靶点?前列腺素（Prostaglandine，PG）?作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成?实验依据：

2、在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相关。解热镇痛药与镇痛药比较?作用部位外周-中枢?作用靶点环氧酶-阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好的作用?牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性分类（结构）?水杨酸类（阿司匹林*）?苯胺类（对乙酰氨基酚*）?吡唑酮类（安乃近）发现都较早临床上应用的时间较久水杨酸类：阿司匹林结构和化学名?Aspirin?乙酰水杨酸?2-乙酰氧基苯甲酸?（2-Acetoxybenzoicacid）发现-早期历史?在公元前五世纪Hippocrates（希波克拉底）?描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现

3、-早期历史?在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。发现-水杨酸?1860年Kolbe合成?开辟了一条工业生产的道路发现-水杨酸?不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用?1875年水杨酸钠作为在临床上使用?1886年水杨酸苯酯应用于临床发现?乙酰水杨酸于1853年被合成?在1898年开始药用。合成杂质SalicylicAcid?未反应的原料?产品储存水解产生SalicylicAcid“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应过敏性杂质?合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可

4、引起过敏反应,是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响其它杂质?药典规定应检查碳酸钠中不溶物水解及产物的变化?水解生成SalicylicAcid，?SalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快?碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。水杨酸的氧化代谢?代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此从肾脏排出体外Aspirin的代谢途径作用?百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药?现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用靶

5、点?不可逆的花生四烯酸环氧酶COX抑制剂?抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。老药新用途?用于心血管系统疾病的预防和治疗?最近研究还表明：对结肠癌有预防作用?其应用范围不断被拓展不良反应?对胃粘膜的刺激作用?可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）Aspirin衍生物双氟尼柳:因不含有乙酰基，为可逆性抑制，对血小板功能影响较小。镇痛作用可

6、长达8~12小时双氟尼柳贝诺酯前体药物，到体内分解成乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚。解热镇痛作用增强，又具抗炎作用，对胃刺激性下降。构效关系苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在

7、1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，1893年上市，但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。对乙酰氨基酚?Paracetamol?扑热息痛?N-（4-羟基苯基）乙酰胺?（N-（4-Hydroxyphenyl）ace