讲课-解热镇痛抗炎药(非甾体抗炎药)

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1、解热镇痛抗炎药2015年12月生活中常见的那些NSAIDs双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片快速镇痛、抗炎抗血小板解热镇痛抗炎前言解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesicandantiinflammatoryAgents)，又称非甾体抗炎药（Non-steroidalanti-infammatorydrugs，NSAIDs），全球用量仅次于抗感染药物。非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。案例患者,女,59岁,发病1月前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素

2、片(100µg/d),发病2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心悸，自测脉搏140次/min。次日至急诊查血压195/90mmHg。血生化、心电图正常。什么原因？布洛芬的不良反应？主要介绍的内容作用机制药物的发展及分类不良反应临床应用使用原则及注意事项NSAIDs药物作用机制花生四烯酸前列腺素（PGs）花生四烯酸的代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸环氧化酶（COX）内过氧化物PGG2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳

3、烯酸前列腺素的影响致炎介质——PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞因子、P物质致痛因子——组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、PGs、P物质、细胞因子致热介质——PGE、cAMP、Na+/Ca2+协同作用组胺、缓激肽、5-HT等释放PG合成增加炎症病灶扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏红、肿、热、痛发热的机制发热激活物EP细胞EPs体温调定点上移体温升高产热↑散热↓骨骼肌寒战皮肤血管收缩下丘脑PGE2↑,Na+/Ca2+↑，cAMP↑内生致热原NSAIDs作用位点感染或理化因素细胞膜磷脂花生四烯酸环氧化酶（COX）内过氧化物PGG

4、2PGH血栓素A2前列腺素PGE1,PGE2前列环素PGI2脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸NSAIDs（-）糖皮质激素（-）按结构分类及发展史按结构分类及发展史水杨酸类（甲酸）苯胺类吡唑酮类乙酸类丙酸类昔康类磺酰丙胺类阿司匹林（1988年），赖氨匹林对乙酰氨基酚（1948年）吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、双氯芬酸吡罗昔康、美洛昔康（198X年）保泰松（1949年），羟布宗布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生尼美舒利（1985年），塞来昔布（199X年）磺胺类药物过敏非特异性COX抑制剂如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸选择性COX-1抑制剂小剂量阿

5、司匹林倾向性（选择性）COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特异性COX-2抑制剂>>100倍COX-2选择性如塞来昔布、罗非昔布常用分类:按选择性分类COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的

6、[侧袋]N端AdaptedfromKurumballetal,1996环氧合酶的生理学和病理学意义COX-1COX-2环氧合酶亚型固有型诱导型来源绝大多数组织炎症反应细胞为主生成条件自然存在刺激后诱导生成主要生理功能保护胃粘膜调节血小板功能调节肾功能等细胞间信号转导骨骼肌细胞生长等病理学损伤早期的疼痛炎症反应膜磷脂花生四烯酸COX-1(结构酶)血栓素A2、PGE2、PGI2COX-2(诱导酶)前列腺素（炎症介质）炎症反应疼痛发热白三烯支气管收缩抑制剂NSAIDs(non-COX-2)Asprin诱导物细胞因子生长因子诱导物白介素肿瘤坏死因子抑制剂COX-2抑制剂NSAIDs(non

7、-COX-2)COX-1:环氧酶-1COX-2:环氧酶-2磷脂酶A2IC50（COX-2/COX-1）将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.