解热镇痛药及非甾体抗炎药

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1、第七章解热镇痛药与非甾体抗炎药学习目标掌握：乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸钠、布洛芬等典型药物的化学结构和化学名。熟悉：安乃近、酮洛芬、羟布宗、吡罗昔康、美洛昔康等常用药物的化学结构和结构特点；非甾体类抗炎药的作用机制、分类、发展状况和临床用途等；乙酰水杨酸的合成工艺过程。了解：抗痛风药的作用机制、分类和临床应用。授课内容第一节解热镇痛药第二节非甾体抗炎药第三节抗痛风药本类药物的作用机制主要是选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶，从而抑制前列腺素在体内的生物合成，抑制脂氧酶对白三烯类生成的催化作用，达到解热、镇痛和抗炎的目的。第一节解热

2、镇痛药按化学结构分类一、水杨酸类二、苯胺类三、吡唑酮类（一）概述水杨酸乙酰水杨酸一、水杨酸类不良反应的来源阿司匹林铝赖氨匹林成盐贝诺酯双水杨酸酯成酯水杨酰胺乙水杨胺成酰胺其它二氟尼柳氟苯柳（二）典型药物乙酰水杨酸化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸。又名阿司匹林。乙酰水杨酸1.合成本品合成是以水杨酸为原料，在硫酸催化下，经醋酐乙酰化制得。从有机化学的角度来看，水杨酸与醋酐合成乙酰水杨酸，是发生了什么类型的反应？2.杂质主要杂质是水杨酸,是由生产中乙酰化不完全，或贮存时保管不当因阿司匹林水解引入。其限量检查用高效液相色谱法。本品的合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物

3、生成，其含量超过0.003％（w/w）时，可引起哮喘、荨麻疹等过敏反应。合成原料水杨酸中还可能引入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，合成中会产生醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等杂质，药典通过检查碳酸钠溶液中的澄明度控制杂质含量。乙酰水杨酸酐醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯3.性质本品水溶液加热水解后，生成水杨酸，水杨酸与三氯化铁试液反应即生成紫堇色配合物。本品的碳酸钠溶液加热放冷，与稀硫酸反应，析出水杨酸白色沉淀，并发出醋酸的臭味。4.稳定性水解产物水杨酸分子中酚羟基在空气中逐渐被氧化成一系列醌型有色物质。pH偏大、日光照射、温度升高和金属离子存在等可促

4、进氧化反应进行。（黄色）（蓝色至黑色）5.临床应用与副作用用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经、风湿性关节炎和类风湿性关节炎等治疗。有较强的抑制血小板聚集的作用。对胃黏膜有较强的刺激作用，长期应用可引起胃及十二指肠出血，并有诱发哮喘等副作用。二、苯胺类（一）概述（二）典型药物对乙酰氨基酚化学名：4′-羟基乙酰苯胺。又名扑热息痛对乙酰氨基酚1.制备以对硝基苯酚为原料，在盐酸溶液中用铁粉还原，再用醋酸酰化。2.鉴别本品结构中具有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。3.稳定性本品在干燥空气中稳定，水溶液最稳定的pH值为6。在潮湿的条件下会水解生成对氨

5、基酚。水解产物对氨基酚可进一步发生氧化还原反应，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后成黑色。对氨基酚毒性较大，其作为杂质是制备过程中的中间体或贮存过程中的水解产物，应予检查。粉红色→棕色→黑色4.体内代谢主要以葡萄糖醛酸结合物或硫酸酯的形式排出体外，小部分生成N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化为有毒代谢物N-乙酰亚氨基醌，是本品肝毒性的主要来源，但遇谷胱甘肽解毒。5.临床应用具有较强的解热镇痛作用，作用温和而持久，但几无抗炎抗风湿作用。临床上用于发热、疼痛等，常做感冒药的复方成分之一。三、吡唑酮类（一）概述1884年安替比林第一个用于临床，毒

6、性较大。改变安替比林的4位取代基，引入二甲氨基得到了氨基比林，可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，已淘汰。引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近,其解热、镇痛作用迅速而强大，有良好的水溶性，可制成注射液，但可引起粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和严重的过敏反应，目前许多国家已停止使用。其它结构改造衍生物中异丙基安替比林和烟酰氨基安替比林镇痛效果好，毒性较低。（二）典型药物安乃近化学名：[（1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基）甲氨基]甲烷磺酸钠盐一水合物。又名罗瓦尔精。安乃近白色（供注射用）或略带微黄色（供口服用）的结晶性粉末；

7、无臭，味微苦；在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶解。加稀盐酸溶解，加次氯酸钠产生瞬间消失的蓝色，加热煮沸后变为黄色(系吡唑酮环氧化的显色反应)。水溶液放置后渐变为黄色，溶液颜色随储存时间延长而缓慢加深。高温、pH值、日光和金属离子均可促进氧化，故本品需干燥贮存，其水溶液可添加抗氧剂，并通入惰性气体。与稀盐酸共热，产生二氧化硫和甲醛的特臭。有较强的解热镇痛作用，起效快，主要用于各种解热，亦可用于急性关节炎、风湿以及头痛等。第二节非甾体抗炎药非甾体抗炎药主要抑制COX，减少PG的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用，但以抗炎作用为主。非甾体类抗炎药的研究

8、始于19世纪末水杨酸钠的使用，从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到快速发展。本类药物用