人参皂苷c-k在大鼠体内的组织分布及排泄研究

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1、烟台大学硕士学位论文第1章绪论人参皂苷C-K是具有抗癌活性的二醇型人参皂苷。其化学名为：20（S）-0-β-D-吡喃葡萄糖基原人参二醇，是通过生物转化等方法制备的非天然二醇类人参皂苷。1966年柴田承二[1]等根据人参皂苷在TLC板上展开时Rf值从小至大的顺序将人参皂苷命名Rx(x为0、a、b、c、d、e、f、g、h、k、⋯⋯等)，其中CompoundK简称为C-K（见图）。分子式：C36H61O8，分子量：622.0。人参皂苷、西洋参皂苷和三七参皂苷均可通过生物转化得到C-K。1972年，日本学者Isa

2、oKitagawa[2]领导的研究组在鉴定二醇型人参皂苷苷元结构时发现了C-K。1983年YoshioTakino[3]的研究组在监测Rb1胃肠道代谢物时，发现Rb1等天然人参二醇型皂苷吸收率极低。Rb1在从胃移行到大肠的过程中出现消减和分解并产生未知代谢物，后来，小桥恭一研究组证实未知代谢物中含有C-K，人参皂苷Rb1、Rb2是C-K的天然前药。另外，人参皂苷Rb1、Rb2还可代谢为Rg3、Rh2等其他化合物。CHOH2OOHOOHHOHHOHO人参皂苷C-K本章对人参皂苷C-K的文献进行了简单综述，并

3、介绍了HPLC-MS/MS在药代动力学研究中的应用。本文在田方研究的基础上，采用梯度洗脱HPLC-MS/MS法，进行了人参皂苷C-K在大鼠体内组织分布及排泄研究。本文还进行了丹参素在Beagle犬体内药代动力学和绝对生物利用度研究。1烟台大学硕士学位论文1.1人参皂苷C-K的研究进展简介1.1.1人参皂苷C-K药理活性研究进展目前国内外学者对C-K的药理学活性进行了多方面的研究，主要集中在其抗肿瘤方面，发现它具有抗突变、抑制癌细胞转移、细胞毒、诱导细胞调亡、逆转药物耐药和抗肿瘤诱导的血管新生等多种作用。1

4、.1.1.1抗突变ByungHoonLee等对肠道菌代谢产生的主要人参皂苷产物20-O-β-D-glucopyranosyl-20(s)protopanaxadiol[IH-90，人参皂苷C-K]、20-O-[α-D-arabinopyranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl]-20(s)-protopanaxadiol[IH-902]和20-O-[α-D-arabinofuranosyl(1→6)-β-D-glucopyranosyl]-20(s)–protopa-naxadiol

5、[IH-903]的抗肿瘤活性进行研究，发现C-K、IH-902和IH-903均有抗苯并芘诱导的致突变作用，其药理作用与使用量成正比；C-K和IH-903还可以降低苯并芘引起的CHL细胞（TheChinesehamsterlungfebroblastcells）的染色体畸变，所以，C-K可作为一种强效的预防突变剂[4]。1.1.1.2细胞毒作用1999年，LyubovN.Atopkina等对40多种人参皂苷进行了MTT实验，分别选用了GLG4和COLO320两种细胞株，其中C-K的IC50值较低，分别为56

6、µM和51µM，说明人参皂苷C-K具有一定的细胞毒性.[5]。Hasegawa也证明了C-K对B16-F10黑色素瘤具有细胞毒性，还发现静脉注射C-K后，一小部分在体内形成脂肪酸酯（EC-K）。虽然前者对B16-F10黑色素细胞毒性大于后者，但是由于后者在体内的时间较长，可能是C-K实现药理活性的一种机制[6]。1.1.1.3诱导细胞调亡作用对原髓白血病细胞株（HL-60），C-K具有抑制增殖和诱导调亡的作用[7]。培养96h后，C-K表现出明显的细胞毒性（IC50=24.3Μ），并且用C-K使肿瘤发生染

7、色质凝集，细胞萎缩，核碎裂及出现细胞调亡所具有的典型形态，并且这些调亡改变具有明显的时间和剂量依赖性；C-K能够抑制BI6-BL6小鼠黑色素瘤细胞的增殖并在C-K为20µM时肿瘤细胞会发生形态学的改变，2烟台大学硕士学位论文而在40µM时会诱导细胞调亡发生程序性死亡。Westernblot[8]实验揭示C-K能够提高p27kipl的表达，降低c-Myc的细胞周期素D1的表达，他发现C-K也能通过激活caspase3蛋白酶的活力，诱导LLC细胞的调亡。1.1抑制肿瘤细胞转移Hasegawa在研究C-K对1，

8、2-二甲肼诱导的小鼠结肠癌时也发现，C-K不能抑制突变陷窝（AC）的形成，但可以降低由AC引起的结肠癌的发生率（80%，P<0.03）。这可能与C-K能抑制肿瘤细胞的转移有关。Hasegawa给C57BL/6小鼠皮下注射LLC（LewisLungCarcinoma），观察C-K同5-FU对小鼠肿瘤形成及转移的影响，发现C-K不能抑制肿瘤形成，但具有明显的抗肿瘤转移的作用，C-K(10mg/kgp.o.)降低肿瘤转移（为对照组的