糖尿病肾病(精华)

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糖尿病肾脏疾病DiabeticKidneyDisease四川大学华西医院 1型：30%-40%2型：5%-60%25%于20年左右进入肾衰竭%12510替代治疗（年）尸肾1002060HDPD活肾75.364.720.136.926.53.9发生率肾衰竭生存率替代治疗DKD威胁人类健康 Kimmelstiel-Wilson综合征（1936年首次报道8例）毛细血管间肾小球硬化症糖尿病肾病（diabeticnephropathy,DN) 糖尿病肾脏疾病（diabetickidneydisease)DKD取代DN糖尿病肾小球病变（diabeticglomerulopathy）保留用于活检证实肾脏病变因糖尿病所致AmJKidneyDis,2007,49(supp2):S1-S1782007NKF建议 糖尿病肾疾病(DKD)发生蛋白尿的机制 正常肾小球糖尿病肾小球小动脉玻璃变系膜溶解KW结节内有红细胞的毛细血管动脉瘤局部足突消失DKD的肾小球特征性改变 正常肾脏对蛋白尿的处理正常肾小球和近端小管肾小球滤过屏障近端小管 肾小球内皮：对蛋白尿的第一道防线肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线足细胞：对蛋白尿的最后防线主要影响 糖尿病时肾小球内皮的异常导致蛋白尿内皮细胞损伤内皮的多糖-蛋白复合物高血糖AGEROSVEGF内皮细胞损伤或酶化裂解 不规则增厚负电荷减少细胞外基质蛋白生成和(或)降解肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线HSPG生成和(或)降解HSPG：类肝素硫酸蛋白聚糖 足细胞减少失去裂孔隙膜完整性足细胞：对蛋白尿的最后防线足突变宽消失失去负电荷足细胞脱落，足细胞凋亡，终末分化细胞不能增生恢复裂隙膜特异蛋白nephrinpodocinCD2AP结构和功能改变或丢失足细胞肌动蛋白细胞骨架断裂含负电荷的多糖蛋白复合物丢失 不规则增厚负电荷减少细胞外基质蛋白生成和(或)降解肾小球基底膜：对蛋白尿的第二道防线HSPG生成和(或)降解HSPG：类肝素硫酸蛋白聚糖 次要影响系膜扩张导致GFR下降肾小管间质损伤的严重程度与白蛋白尿存在直接相关 绿色箭头：蛋白尿的机制蓝色箭头：GFR丧失的机制DKD病人发生蛋白尿和GFR下降的机制 SiteofinjuryEffectUnderlyingmechanisms肾小球血流动力学肾小球高滤过入球小动脉扩张出球小动脉收缩肾小球毛细血管内压肾小球内皮细胞内皮细胞损伤高血糖、AGE、ROS内皮的多糖-蛋白复合物减少内皮细胞损伤或酶切VEGF信号改变足细胞损伤或丢失GBM不规则增厚细胞外基质蛋白生成和(或)降解负电荷减少HSPG生成和(或)降解足细胞足细胞减少脱落凋亡不能增生失去裂孔隙膜完整性Nephrin或亚细胞定位改变足突变宽消失肌动蛋白细胞骨架断裂裂隙膜完整性丧失足细胞-GBM相互作用受损失去负电荷Podocalyxin近端肾小管蛋白重吸收减少小管损伤和间质纤维化DKD时蛋白尿发生机制 02511-2313-2515-27开始出现糖尿病开始出现蛋白尿血肌酐升高ESRD早期肾病微量白蛋白尿血压升高高血压血流动力学改变↑GFR可逆性白蛋白尿↑肾体积结构改变↑肾小球基底膜厚度系膜扩张DKD的自然病程小结功能改变↓GFR肾小球硬化 DKD的临床特征持续白蛋白尿高血压进行性肾功能减退心血管并发症的致残率及死亡率高 诊断DKD的标志反映肾脏和全身血管内皮的损害既往以尿白蛋白排泄率>20mg/L或尿总蛋白>30mg/24h作为尿微量白蛋白的临界值早期诊断指标微量白蛋白尿（MA） 2007NKF关于糖尿病和慢性肾脏疾病的临床实践指南和推荐 5个临床实践指南（ClinicalPracticeGuidelinesCPG）（A/B级据）4个临床实践推荐（ClinicalPracticeRecommendationsCPR）（C级证据）主要内容NKF的K/DOQI系列第一次为糖尿病和CKD推出的临床诊疗指南 GUIDELINE1SCREENINGANDDIAGNOSISOFDIABETICKIDNEYDISEASE1型糖尿病诊断后5年2型糖尿病诊断确立后PatientswithdiabetesshouldbescreenedannuallyforDKD.Initialscreeningshouldcommence:(A级证据)(B级证据) Screeningshouldinclude:在一个时间点的尿标本中测量尿微量白蛋白尿白蛋白/肌酐（ACR）比值测量血清肌酐估计GFR(B级证据)(B级证据) 估计GFR(eGFR)成人的估计值运用MDRD研究运用Cock-croft-Gault方程计算 方法：留取点时尿液,测定尿白蛋白和肌酐比值（ACR）Microalbuminuria:ACRbetween30-300mg/gMacroalbuminuria:ACR>300mg/g微量白蛋白尿 尿蛋白2002-2007AmericandiabetesassociationADA Inmostpatientswithdiabetes,shouldbeattributabletoDKDif:存在大量白蛋白尿存在微量白蛋白尿伴糖尿病视网膜病变1型糖尿病10年病程以上(B级证据)(A级证据)(B级证据) Othercause(s)ofCKD(B)GFR迅速降低予ACEI或ARB后在2-3月内GFR减少>30%迅速增加的蛋白尿或肾病综合征其他系统性疾病的症状或体征顽固性高血压糖尿病缺乏视网膜病变 CKD的防治 CPR2:MultifacetedApproachtoInterventioninDiabetesandCKDCKD糖尿病患者的治疗应该综合多方面的干预措施，包括健康的生活方式和减少危险因素的治疗CKD糖尿病患者的目标体重指数(BMI)应在正常范围内(18.5-24.9kg/m2)(C级证据)(C级证据)ClinicalPracticeRecommendations-CPR 控制血糖GUIDELINE2ManagementofHyperglycemiaandGeneralDiabetesCareinCKD无论是否存在CKD，糖尿病患者糖化血红蛋白（HbA1c）的靶目标值是<7.0%LoweringHbA1clevelstoapproximately7.0%reducesthedevelopmentofmicroalbuminuria(A级证据)(Strong) 控制高血压Guideline3ManagementofHypertensioninDiabetesandCKDCKD1-4期糖尿病伴高血压患者应该用ACEI或ARB治疗，常与利尿剂合用CKD1-4期糖尿病患者目标血压应<130/80mmHg(A级证据)(B级证据) 控制蛋白尿 ACEI在延缓1型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其他降压药有效(Strong) ARBs在延缓2型糖尿病伴高血压以大量白蛋白尿为标志的肾脏疾病进展时比其他降压药有效(Strong) ACEI和ARBs以及非二氢吡啶类钙阻滞剂在DKD高血压患者中减少尿蛋白作用胜过其他降压药物(Strong) CPR1:ManagementofAlbuminuriainNormotensivePatientsWithDiabetesandAlbuminuriaasaSurrogateMarker血压正常的糖尿病伴大量白蛋白尿患者应该用ACEI或ARB治疗血压正常的糖尿病伴微量白蛋白尿患者考虑用ACEI或ARB治疗减少白蛋白尿可作为DKD的治疗目标(C级证据)(C级证据)(C级证据)ClinicalPracticeRecommendations-CPR 控制血脂Guideline4ManagementofDyslipidemiainDiabetesandCKDCKD1-4期糖尿病患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的靶目标是<100mg/dL;<70mg/dL是一种治疗抉择CKD1-4期糖尿病患者LDL-C>100mg/dL应该用他汀类药物治疗如果没有特别需治疗的心血管适应症，2型糖尿病维持性血透治疗患者不应用他汀类药物治疗(B级证据)(B级证据)(A级证据) 饮食管理低蛋白饮食(lowproteindiet,LPD)延缓DN肾损害进展临床研究和荟萃分析证实热量摄入维持于30～35kcal/kg·d必要时应注射胰岛素保证碳水化合物利用 Guideline5NutritionalManagementinDiabetesandCKDCKD1-4期糖尿病患者饮食蛋白摄入推荐0.8g/kg/d(B级证据) NKFK/DOQI指南指出蛋白质及能量摄入不足是造成CKD患者营养不良的重要原因CKD进展过程中易发生蛋白质能量营养不良，并与不良结局相关。 开同是α-酮酸和必需氨基酸的复合制剂 开同(复方α-酮酸）在补充营养方面的作用开同的主要成分为含有三种支链氨基酸的酮酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸），占人体所需必需氨基酸的三分之一以上。限制饮食中的蛋白质减少了氨基酸的氧化作用，服用开同可提高支链氨基酸的利用效率。 开同(酮酸/氨基酸)的补充为什么不会导致营养不良提供了足够的必需氨基酸达到氮平衡提供了足够的能量和必需的营养素使透析前患者对限制蛋白质饮食产生适应性反应(抑制氨基酸氧化、抑制蛋白质降解、刺激蛋白质合成) 开同独特的药理学作用开同能够与尿素氮结合,促进体内合成氨基酸,纠正蛋白质代谢紊乱 酮酸及支链氨基酸不引发肾脏高滤过直接减少蛋白尿GFR和肾血浆流量增加BCAA(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)来源于葡萄糖的氨基酸(如精氨酸,甘氨酸,脯氨酸,甲硫氨酸,组氨酸,丝氨酸)++胰高血糖素UreacAMP酮酸 酮酸全面调整蛋白质代谢紊乱间接治疗蛋白尿开同+低蛋白饮食机体代偿性蛋白质合成氨基酸氧化蛋白质降解蛋白尿 荟萃分析显示:开同合并低蛋白饮食治疗蛋白尿疗效确切 研究设计:前瞻性、长期、随机、多中心研究研究时限：12个月研究例数：50分组：I：LPD(0.6g/kg/d)+KA+ACEIII：LPD(0.6g/kg/d)+ACEI开同+ACEI+低蛋白饮食对糖尿病肾病病人蛋白尿的治疗作用Teplanetal,KlinBiochemMet2003;2:70-73 开同具有协同降蛋白尿疗效 开同+低蛋白饮食弥补了单纯低蛋白治疗的局限性 NewTreatmentsforDKDNoveltherapiesPKC-β抑制剂：ruboxistaurin氨基葡聚糖—舒洛地希(伟素）糖基化终末产物抑制剂抗纤维化治疗—吡非尼酮，抗CTGF抗体内皮素拮抗—avosentanSP301肾素直接抑制剂—阿利吉仑 Thankyou！