药学专业毕业论文 外文翻译_1

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1、本科毕业论文(设计)外文翻译学院专业药学姓名学号指导老师职称合作老师职称外文题目（原文）Networkpharmacology:thenextparadigmindrugdiscovery译文：网络药理学：药物发现的下一种模式Networkpharmacology:thenextparadigmindrugdiscoveryAndrewLHopkins药物发现的主要模式是最大限度地设计作用于某个药物靶点选择性配体。然而，很多有效的药物的作用是通过调整多种蛋白而不是单一蛋白靶点。系统生物学发展揭示了表型的鲁棒性和一种网络结构。与多靶点药物比较起来，这种网络结构明确提示通过精巧地选择化合物，可以

2、获得比预期的临床疗效较差的结果。综合药理学的作用新评价对于解决药物的疗效和毒性这两个主要的来源具有重要的意义。综合网络生物学和综合药理学坚持承诺要为药物靶点扩大当前的机会空间。然而，综合药理学的合理设计在寻求新方法验证目标组合和优化多重结构-功能联系同时保持类似药物的性质上面临着相当大的挑战。这些领域的进展创造着药物发现新范式的基础:网络药理学。在过去的十年中，新的药物种类被应用在临床上发挥有效地治疗作用的比例明显下降。特别令人担忧的是已经出现了一种在第二和第三阶段的晚期消耗（参考1）。目前，临床发展消耗的两大最重要的原因是缺乏有效性和临床安全性或毒理学，每种占有30%[1]。这个阶段的消耗

3、率是众多制药企业生产力的相对下降的核心。此外，生产力下降导致制药企业财政遭受重大打击。由于当前一代药物销售专利截止，从2010年开始，制药公司将面临在四十年来第一个收入下降。许多关于药学研究和生产力发展下降原因已经被提出。但根本问题可能不是技术，环境或甚至是科学问题，而是哲学问题，可能核心假设问题是我们对药物发现的思路出现问题。在过去的十年里药物临床开发末期失败率的增加，药物发现的目标是设计精巧的选择性配体，作用于一个单一的疾病目标。这种哲学理性的药物设计，或更明确的说，“一基因、一种药物、一种疾病”模式，起因于一个适合在遗传-还原论模式和新的分子生物学技术使隔离、表征及个体致病的基因[2]

4、，从而使Ehrlich的“魔法子弹”的针对个体化学受体理念[3]充分实现。目前药物设计基本假设是希望更安全、更有效的药物，设计出选择性配体以使不良和潜在的毒性最小。然而，经过近20年的专注于开发高选择性配体，临床消耗数据对于这个假说仍是挑战。需要一个连环打击临床数据挑战当前的药物发现模式。对不同的模式生物进行大范围的功能基因组学研究发现，在实验室的情况下，许多单基因敲除生物很少或几乎没有表型差异，大约有19%的必需基因[4-6]除了19%的致死率，系统基因敲除实验在酵母中揭示，在理想的条件下仅有15%的基因敲除会导致缺陷[7]。在老鼠的基因组里删除一个类药基因[8]分析表明，只有10%的基因

5、敲除对应的表型有药物靶标价值[9-11]。表型的鲁棒性的可以理解成采用了不必要的功能和替代补充信号通路的方式。生物途径和相互作用的网络分析透露，许多生物系统的稳定性可从网络结构中得到。多种生物网络的无标度的性质导致系统是很有弹性，即随机删除一个节点，网络主要依赖于一些高级连接中枢的系统。他内在的稳定性之间的相互作用，就像一个潜在网络特性，对药物发现有着深远的影响，不是寻找致病的基因，网络生物学表示这一策略应该是在致病网络中鉴定的。在大多数情况下，网络生物分析预测删除单一节点对疾病网络几乎没有影响。急剧的表型变化来自于多个节点系统行为：系统的杀伤力，系统疾病和系统拯救。在许多模式动物系统的二元

6、干扰表明，虽然这个孤立地删除两个基因可能证明没有效果，同时删除这两种基因可能是致命的(合成的杀伤力)或有害(合成的疾病)[12]。最近来自Hillenmeyer的大规模研究显示，化学干预扩大了基因敲除的系统致死率[13]。在最理想的条件下，只有34%的单基因缺失在酵母中会导致罹患疾病或导致杀伤力。然而，对整体基因组的酵母单基因敲除的小分子库筛选和多种环境条件分析表明：另外的63%的基因敲除表现出了增长的表型[14]，当在至少一个环境条件下面对挑战的小分子，会导致97%的基因对适应性缺乏。因此，虽然大多数的基因在任何一个环境是冗余的，但在组合化学损伤与基因干扰条件下，它很少是冗余的。随着鲁棒性

7、和冗余的生物系统的网络作用越发受到重视，这也冲击了现在主要的单目标药物探索假定的推测，一种新的药物探索方法-聚合药理学正在形成。聚合药理学不会与混合聚合物的反应相混淆，这种聚合物在生物缓冲器中，在高浓度下由一些小分子自聚合成胶体而成。相反，聚合药理学是将一种化合物特殊地粘合到两种或多种分子目标上。Paracelsus理论的分析：药品和毒品的差别在于剂量的多少，合成致死及致病混合物在其应用的生物环境中发现了它们