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1、国外医学儿科学分册〕年月第卷第期和综合征天津市儿童医院内科肾脏病组胡坚综述摘要最近,众多学者应用现代分子遗传学技术对两种临床经典的肾小管疾病,即表现为遗传性低钾血症性碱中毒的盯综合征和。‘综合征分子基础进行了详尽的描述。从分了四种不同的致病因子,它们均可导致低钾血症性碱中子遗传学的角度认识毒、失盐和低血压。这些基础研究成果极大地提高了对肾脏生理学的深层理解。关键词巴特病综合征,。在过去的年关于导致遗传性低钾血个单独的基因组编码的网在个彼此、、’症代谢性碱中毒肾性失盐和低血压的无亲缘关系的家族中,精确
2、地分离出异常的和综合征的研究结果始终是莫衷一分子变异体,发现变异体内含一个幼稚。是「日曾将综合征分成生理学意义,的终端密码子由丢失了编码蛋白的末端种’,、上的个亚型即原发胜”转运缺陷多重肾氨基酸构成、个正常叠接位置的变化区和一处一,,小管节段上恤转运缺陷和拌升枝三碱基对结果导致一个电位位点的缺失从而十一。粗段局限性转运缺陷近几年影响蛋白激酶介导的磷酸化过程,其它变,,。来由于采用了现代基因编码多种肾脏离子通化如非恒定错义突变则保持十分完整从患道和共同转运体的克隆技术,这些复杂病变的者和个无亲缘关系的
3、易感者中分离到的变主要机制逐渐被人们所认识卜飞化基因表明,他们并非是通常的同质异像群一一。肾小管联合转运异常导致体广泛的序列非恒定错义突变和引起综合征综合征的这些变化构成了疾病的特异性卜‘。突综合征是⋯,皿一个常染色体隐性遗传变的等位基因使正常的功能损失导致,、、病临床以低钾血症性碱中毒失盐低血压为一远端集合管对和重吸收的缺,,。、、特征伴有低镁血症和低钙血症成年早期多陷结果是的丢失低血容量低血压和。见已知综合征与嚷嗦类利尿导致的,代谢性碱中毒继发性肾素和醛固酮水平的上,电解质异常的临床特征极为相似
4、后者是远曲升,从而使经由皮质集合管上皮细十一。小管共同转运体的有效抑制剂作为胞,通道的重吸收增加负性跨膜压梯度的,卜十。候选基因唾嗦类敏感的基因编码最近已获克增加更有利于增加和的分泌虽然对隆。其编码蛋白含有个设定的跨膜域,后者病人出现的低镁血症和低钙尿症需用某种原发。附有长的胞质内氨基酸和数基端为了验证这性皮质集合管功能障碍解释,但与皮质集合管,。一学说即在肾皮质集合管由该基因编码的转运钙和镁活性的确切关系尚待确定十一一共同转运体活性的减低可引起肾小管瓜联合转运异常导致卜,一综合征人的共同车彭通体拍
5、勺川以综合征型已获克隆。连锁分析证明,作为精确的综合征也是一个常染色体隐性遗传标记等位基因,存在于染色体片段的,基病,与综合征不同,综合征多因和综合征的表型相一致伙在新生儿期发病,临床表现更为突出,常有高,,。现已证明蛋白是由基因外区的尿钙血清镁正常对一些无血缘关系的病人国外医学儿科学分册自年月第卷第期的号常染色体分析提示综合征与活性的调控。如工的功能受控于。,基因变化无关研究发现综合十,肾脏通道一个典型的敏感征,十患者血清电解质变化特征与接受伴利尿剂病的通道该通道使再循环返回,。,十人的变化十分相
6、似而拌利尿剂是上的小管腔内由此推测通道功能的丧失可十形一共同转运的强抑制剂。而这种转能抑制了的活性,产生与综合,十一。,运体的基因编码蛋白即很联合转征相同的表型最近已经从鼠和人中克隆了运体,最近已获克隆。像一基因编码的一个内在矫正的敏感性样,这种编码蛋白含有个跨膜域,也有长的侧刀,定位于号常染色体,为了证实。胞质内氨基酸和梭基端为了阐明的内部的变化能导致综合征,有变化能否导致综合征,研究者调查了人筛查了受试病人该基因的全部个外显子。个,患有该病的同族后代的家庭发现所有病人最终确定这些分子异变体的序列
7、个早,,,均系早产羊水过多出生几天即出现严重的熟的终端密码子个结构移位突变和个错,。‘脱水并有明显的高钙尿症和肾钙化为了证义突变和个替换反应去除一个丝氨酸蛋白实存在于基因的非活动性变化区导致激酶磷酸化位点,后者是维持正常,。,综合征人源性已被克隆并定通道功能的关键这些发现证明综合征。,,位于号染色体连锁分析表明病人在可由变化导致并决定其遗传异质区的等位基因系纯合子概率为性阎。在由于功能丧失,队使。分析的基因内区一外区证明,十再循环受到抑制,继发性抑制功能正常的全部患者的个编码基因外显子存在异变活性,
8、而重现综合征的表型。这体。这些异变体的序列相关变化包括三种由于异常引起的失盐和低血压现象个结构移位突变和三个错义突变,完全改变了编则可。以作为临床抗高血压制剂的基础。一码蛋白特性由此证明综合征可由肾小管通道异常导致以综合征的变化引起。这一变化导致功能丧失,型,明显减少在的重吸收进而导致失为了确定其它基因组的变化以解释’盐、低血容量、低血压和肾素一血管紧张素一醛固综合征表型,研究者又分析了一个大量的遗传酮系统的活跃,结果使十经由小管上皮”性低钾血症性碱中毒、正常血清镁、
