利用神经网络预测头孢菌素c的生物合成

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1、利用神经网络预测头孢菌素C的生物合成冀志霞储炬庄英萍张嗣良【关键词】头孢菌素C；,,反向传播；,,神经网络；,,预测　　摘要：利用头孢菌素C发酵过程积累的数据，建立BP神经网络预估模型，实现以发酵前期的菌浓和pH对效价的预测，将此模型应用于生产实际，分别通过倒种和改变培养基中碳源组成的方法，使头孢菌素C的合成水平分别提高了118%和157%，表明模型具有较好的预测功能。　　关键词：头孢菌素C；反向传播；神经网络；预测　　PredictionofthecephalosporinCbiosynthesisby　abackpropagationneuralodel　　ABST

2、RACTThebackpropagation(BP)neuralodelentationdata,andtheproductivityentationphase.Themodelandchangingmediumcarbonsource,theproductivityofcephalosporinCfermentationodel.　　KEYatsumura提出来的，建立了头孢菌素C合成与形态分化，内源甲硫氨酸诱导头孢菌素C合成与葡萄糖代谢物阻遏效应的结构离散型(segregated)模型〔1〕。鉴于抗生素发酵难以建立精确的数学模型，无需精确模型的智能控制策略在抗生素发

3、酵过程控制中得到了应用。基于误差反向传播(backpropagation，BP)算法的多层前向神经网络(BP网络)已广泛用于发酵工业的培养基优化，连续搅拌反应器神经网络估计，分批发酵及补料分批发酵过程建模与控制优化〔2～5〕。Cruz等建立模型描述葡萄糖与蔗糖的利用速率与头孢菌素C的合成的关系，利用神经网络以早期的菌浓预测整个发酵过程的菌量〔6〕。Sliva等运用杂交神经网络，根据在线检测尾气中二氧化碳和氧的浓度，预测Cephalosporiumacremonium发酵过程的菌体浓度，估计细胞的生长速率、底物的消耗速率和产物的生成速率〔7〕。李运锋等利用基于神经网络的滚

4、动学习预报技术，实现了头孢菌素C产量、产物质量浓度和效益函数的超前预报，为发酵过程的动态控制和调度优化提供了支持〔7，8〕。有关头孢菌素C的合成已建立了很多模型，而且用发酵早期的菌浓进行预测也已有研究，但只用发酵早期的菌浓预测后期的菌量，并没有与产物合成关联起来。在头孢菌素C发酵过程放大的研究中，发现菌体早期的生长与产素的关系密切，因此本文采用BP神经网络技术利用发酵前期的大量数据建立效价的预估模型，实现了对头孢菌素C效价的预测，同时将该模型应用于生产实际。　　1材料与方法　　1.1试验材料　　1.1.1菌种产黄头孢霉(Acremoniumchrysogenum)AC0

5、508由山西威奇达药业集团提供。　　1.1.2培养基(%)糊精50，玉米浆70，豆油10，DL蛋氨酸06，KH2PO404，(NH4)2SO408，FeSO47H2O0005，CaCO310，消前pH62。　　1.1.3发酵罐50L发酵罐的搅拌桨为六直叶(直径12cm)，三层，d/D=036，层间距12cm，搅拌桨叶尖线速度为1256～4082m/s；160m3发酵罐的搅拌桨四层，六直叶涡轮式搅拌桨，d/D=0375，搅拌桨叶尖线速度为518～848m/s。　　1.2试验方法　　1.2.1总糖和还原糖的测定斐林试剂法〔9〕。　　1.2.3尾气分析尾气分析使用VGPrim

6、adB型质谱仪，最后的数据处理、通讯和相关分析通过华东理工大学国家生化工程技术研究中心自行开发的上位机软件包《发酵过程检测系统B10RADAR2.0》完成〔10〕。　　1.2.4头孢菌素C效价测定方法HPLC法。色谱柱为TSKgelODS100S(46mm×250mm，10μm)；流动相20mmol/L乙酸铵缓冲液(pH56)∶乙腈(94∶6)，流速10ml/min，紫外检测波长254nm，室温，进样量20μl。　　1.2.5菌丝浓度测定湿菌体(PMV)采用离心法计算，取10ml发酵液，3000r/min离心15min，计算固形物体积占发酵液的比例。　　1.2.6发酵培

7、养方法三级发酵。一级种子(种龄76h)→二级种子(种龄40h)→发酵，一级种子接入二级种子的接种量为10%，二级种子接入发酵的接种量为17%；通过压差法接入，发酵过程培养130～150h左右，培养温度40h之前28℃，40h后控制为25℃。发酵过程控制根据实验情况调整。补料用硫酸铵、豆油等各自分消，根据需要独立补入。　　2结果与分析　　2.1网络构建与模型检验在BP网络预估模型的建立中共选取23批发酵161组数据作为样本，其中18批发酵的126组数据作为学习样本，5批发酵的35组数据作为检验样本(Tab.1,Tab.2)。建立三层神经网络