两种晶型尼莫地平经大鼠灌胃和肺部给药后的药代动力学比较

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1、两种晶型尼莫地平经大鼠灌胃和肺部给药后的药代动力学比较ComparativeInvestigationonthePharmacokineticsofPolymorphicNimodipineinRatsafterOral&PulmonaryDelivery学科专业：制药工程研究生：李瑶指导教师：魏振平副教授企业教师：邸克来高级工程师天津大学化工学院2017年5月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人

2、已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权

3、说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要已有研究表明，口服给药后多晶型药物的晶型差异会导致其药代动力学和生物利用度差异，当给药途径改变时此种差异会如何变化？针对此问题的研究对于优化多晶型药物的剂型设计和给药途径都具有一定指导意义。尼莫地平是一种多晶型药物，本文以两种晶型尼莫地平为模型药物，考察了大鼠口服与肺部给药后的药代动力学差异。本文采用重结晶法制备了H和L晶型尼莫地平粗粉（125~150μm）；通过反溶剂重结晶法制备L晶型尼莫地平细粉（8.25±0.05μm）。

4、考察了三种尼莫地平样品的晶型、溶出速率、稳定性等。在建立了HPLC法定量检测血浆中尼莫地平的基础上，分别对大鼠进行灌胃和肺部给药，以考察晶型差异对不同给药途径引起药代动力学差异的影响。体内研究结果表明，以40mg/kg的剂量对大鼠灌胃给药后，H晶型的Cmax为21.27ng/ml，L晶型的Cmax为30.65ng/ml；H晶型的AUC0-24h为140.90ng/mL·h，与L晶型AUC0-24h的336.14ng/mL·h之比为0.42；H晶型的Tmax为2.5h，L晶型的Tmax为5.0h。

5、以15mg/kg的剂量对大鼠肺部给药后，H晶型的Cmax为26.23ng/ml，L晶型的Cmax为39.60ng/ml；H晶型的AUC0-24h为261.77ng/mL·h，L晶型AUC0-24h的280.63ng/mL·h之比为0.93；H晶型的Tmax为1.5h，L晶型的Tmax为1.33h。与口服给药相比，肺部给药虽然给药剂量减少，但是H晶型和L晶型尼莫地平的Cmax均有所增加，两者的达峰时间也不同程度的缩短；与此同时，H晶型尼莫地平肺部给药后的AUC0-24h是口服给药后AUC0-24h

6、的1.85倍，而L晶型尼莫地平肺部给药后的AUC0-24h有所降低，仅为口服给药后AUC0-24h的0.83倍。当给药途径由口服改为肺部给药时，药物晶型差异造成的药代动力学差异有所降低。研究发现，药物粒径的降低会提高药物在体内的生物利用度。采用L晶型尼莫地平细粉对大鼠口服给药后，其Cmax是L晶型尼莫地平粗粉的2.45倍，AUC0-24h是粗粉的1.68倍；肺部给药后，L晶型尼莫地平细粉的Cmax是L晶型尼莫地平粗粉的5.53倍，AUC0-24h是粗粉的3.82倍。粒径的降低能够显著提高尼莫地平

7、口服给药和肺部给药后的生物利用度，但是粒径的大小对肺部给药后的药物吸收影响更为显著。关键词：尼莫地平，多晶型药物，口服给药，肺部给药，药代动力学IABSTRACTAsthepreviousinvestigationhaveprovedthattheirexistedpharmacokineticandbioavailabilitydifferenceforpolymorphicdrugduetothedifferenceintheircrystalforms.Howthisdifferencew

8、ouldchangeifadministrationroutearechangedfromoraldeliverytotheothers?Toinvestigatethisbioavailabilitydifferenceisofgreatsignificanceforrationalselectionofdosageformsandadministrationrouteofpolymorphicdrugsintheclinicaltrials.Nimodipineisakindofpolymo