线粒体解偶蛋白2基因启动子

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1、线粒体解偶蛋白2基因启动子绪论1)脑卒中流行病学研究及治疗策略有文献报道，T2DM患者发生脑卒中的风险是非DM患者的1.5-3倍，中国住院DM患者并发脑血管病变为DM患者总数的12.2%[3]。T2DM是缺血性脑卒中（IschemicStroke，IS)的独立危险因素，T2DM患者发生IS可能存在遗传易感性，但有关此遗传易感性方面的研究目前甚少。因此，寻找遗传易感性基因对于糖尿病脑卒中的预测及早期防治具有非常重要的意义。近年來，随着对线粒体结构和功能的深入研究，发现线粒体活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS)生成过多后引起氧化损伤可能为糖尿病并发症发病的共

2、同机制。高糖相关的线粒体ROS生成增加可激活细胞内核因子、蛋白激酶C及多元醇通路，从而形成终末期糖基化产物，引起组织损伤。基于上述的研究，目前有一种新的学术观点提出：防护线粒体的氧化损伤可望成为治疗糖尿病并发症的新策略[4]。2)线粒体解偶联蛋白2(UCP-2)能减少线粒体内ROS生成线粒体解偶联蛋白2是线粒体内膜的离子转运蛋白，属于解偶联蛋白（Uncouplingproteins，UCPs)家族成员之一，其分子量约31-34KD。UCP-2基因包含8个外显子和7个内含子，长分别为8kb和6.3kb碱基。其转录单位由2个非编码外显子和相临的6个编码外显子组成，人类及小鼠UCP-

3、2基因分别定位于染色体llql3和染色体7上。UCP-2、UCP-3与UCP-1存在高度同源性，UCP-1的生理功能已明确，与机体的产热有关[5]，UCP-2的生理功能尚不完全明确。研究表明，其解偶联作用可降低线粒体内介导氧化损伤的ROS生成，证据如下：（1)UCP-2vj、鼠骨豁肌和巨唾细胞中线粒体ROS产生增加[4]；(2)饥饿或经脂多糖处理的小鼠肺和胃（ROS产生增加）中UCP-2表达增加[7]；(3)植物在寒冷环境中ROS生成增加，UCP-2表达也增加。等认为超氧化物与UCP-2的相互作用可能是线粒体内活性氧浓度减少的机制，UCP-2可将内、外源性产生的超氧阴离子从基质

4、转运到内外膜间隙（有研究认为UCP-2属于阴离子转运载体）[7]，再通过歧化酶或辅酶Q(CoenzymeQ10,CoQ)等抗氧化损伤物质的作用或质子化作用将其清除。通过上述机制，UCP-2起到了清除ROS的作用，从而减轻线粒体的氧化损伤。3）UCP-2在T2DM中的作用UCP-2在糖尿病中的作用，最引人注目的是对胰腺P细胞功能的研究。基因敲除鼠的研究揭示，UCP-2在P细胞功能中起一定作用，它是胰岛素分泌的重要调节剂。UCP-2在体外胰岛P细胞过表达引起ATP含量降低，并使糖刺激的胰岛素分泌降低[8]。UCP-2_z_鼠显示ATP水平提高，胰岛素分泌增加。等[9]用45%高脂膳

5、食喂词UCP-2_鼠，观察其P细胞功能以评估它在饮食诱导的T2DM形成中的作用。与野生型鼠比，高脂膳食喂饲的UCP-2_z_鼠空腹血糖水平降低，胰岛素水平增高，细胞的血糖敏感性也增强。另外，由于胰岛p细胞数量及每个胰岛细胞所含胰岛素的增加，高脂膳食的UCP-2鼠胰岛素分泌能力增加。这些结果进一步确定UCP-2作为血糖感应因子的地位，并提示在T2DM发展过程中UCP-2可能的新作用。4)UCP-2在脑梗死发生时具有神经保护作用有关UCP-2与T2DM的研究较多，而其与脑梗死相关性的研究尚刚刚起步。脑内UCP-2在所有脑区均有表达，下丘脑视上核、室旁核、视交叉上核、弓形核胞体表达最

6、为丰富[iG]。神经元UCP-2也位于线粒体内膜，控制质子漏进线粒体母液，经解偶联作用减弱线粒体膜电位，驱动ATP合成[11]。UCP-2不仅具有解偶联、产生质子漏、降低膜电位、消耗能量和对非寒战刺激产热的生理作用，而且还能被游离脂肪酸和自由基激活，其活性可影响神经元功能[I2]。等首次证明脑缺血过程中，UCP-2具有重要的神经保护作用。他们对缺血预适应大鼠的海马组织进行cDNA微阵列分析，证明UCP-2是一个潜在的具有神经保护功能的基因；过表达UCP-2的皮层神经元用Caspase-3处理后，调亡率较之正常组明显降低；转染后高表达UCP-2的细胞经氧-糖剥夺处理后，与未转染组

7、或正常组相比，细胞调亡数减少50%;UCP-2?小鼠大脑中动脉永久闭塞后梗死周围TUNEL阳性细胞增多，梗死灶体积增大，脂质过氧化增强。这些研究显示，UCP-2可能在脑梗死时具有神经保护作用，其作用机制可能与拮抗炎症反应、清除ROS、直接和(或）间接抗调亡有关。第二章UCP-2基因-866G>A变异与二型糖尿病脑卒中预后的遗传易感相关性研究绪言1)脑卒中复发的流行病学研究中国每年脑血管病发病率为每10万人116-219人次，死亡率每10万人为58-142人次，是造成死亡的首位原因。目前