三研2010年 新型脑膜炎球菌课件

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1、脑膜炎球菌疫苗的研制第三研究室2011年1月18日研究背景脑膜炎球菌脑膜炎和暴发性败血症，引起流行性脑脊髓膜炎（流脑）发病率30-50万/年,20%CNS损伤；病死率约10%，死亡数17.1万/年13个血清群,主要致病菌群：A、B、C、Y、W135流行情况：地域分布极广，几乎遍及各大洲各国间发病水平差异很大发展中国家:A群W135发达国家：C/B，Y和W135增加流行菌群变迁，耐药株流行，流行周期缩短研究背景我国的流脑发病情况A群为主C群暴发Y和W135隐性感染耐药菌株发病率（/10万）A/C/Y/W135多糖疫苗结合疫苗课题设计概略多糖疫苗：创新点:无苯酚的多糖提制工艺

2、A+C群Nm多糖疫苗主要目标,2岁以上A+C+W135+Y群多糖疫苗特殊人群,潜在市场结合疫苗：TI→TD抗原，提高免疫原性多糖/降解多糖→衍化→与蛋白偶联→纯化→结合疫苗A群Nm结合疫苗（已申报）A+C群Nm结合疫苗2岁以下,具经济实力地区和人群A+C+W135+Y群多糖结合疫苗潜在市场工作环境条件工作人员防护污水处理多糖疫苗——工艺设计清洁环保高效率低成本可经呼吸道、皮肤和消化道吸收。对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用,可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功能。水溶液比纯酚易经皮肤吸收多糖疫苗——主要工作C群发酵工艺建立与优化、100L中试A群发酵工艺优化、100L中试W135群

3、发酵工艺建立Y群发酵工艺初步研究C群乙醇沉淀工艺建立与优化、30g粗多糖规模投料A群乙醇沉淀工艺建立与优化、30g粗多糖规模投料建立了W135群苯酚工艺菌种细菌培养检定多糖提制建立相关检定方法A/C群多糖质量符合2010年版规程要求A/C群多糖NMR分析A/C群多糖动物安全性检测C/Y/W135群菌种建库C群传代稳定性试验A/C/Y/W135群16SrRNA、PorA、PorB基因测序多糖疫苗——C群多糖疫苗——A群多糖疫苗——NMR检测A群C群多糖疫苗——动物安全性多糖疫苗——C群多糖原液稳定性多糖疫苗——C群多糖原液稳定性多糖疫苗——W135、Y群初步建立了W135群

4、Nm的培养工艺采用苯酚法提制多糖，产量较低正在试验乙醇法初步探索Y群Nm的培养工艺，产量很低多糖疫苗——小结A、C群完成培养工艺研究完成乙醇法提制多糖工艺研究，已申请发明专利进行100L培养与多糖提制工艺研究相关的动物安全性研究、稳定性研究等W135群初步进展Y群难度大完成工艺研究质量标准建立安全性研究临床研究申报工作2006年获得临床研究总结报告2007年申请新药证书2009年临床研究现场核查2010年3月上会结合疫苗A群流脑结合疫苗结合疫苗A群流脑结合疫苗临床研究结论：在3月龄~5岁儿童中安全性良好，具有免疫原性在同年龄段儿童中的免疫原性优于多糖疫苗结合疫苗？单价疫苗

5、？加佐剂？临床研究在GLP实施之前2010年3月20日上会√工艺可行性√质量标准A群流脑结合疫苗结合疫苗新策略多糖→降解→衍化→偶联主要内容降解工艺C群流脑衍化工艺偶联工艺条件优化小鼠免疫原性A/C群流脑结合疫苗结合疫苗——A群A群结合疫苗免疫小鼠产生高滴度抗IgG抗体，免疫2针显著高于1针大分子和小分子制备的结合物免疫原性之间没有统计学差异建立了稳定的降解工艺保持多糖O-乙酰基完整抗多糖IgG滴度显著高于市售疫苗提示免疫记忆的形成结合疫苗——C群建立了稳定的降解工艺保持多糖侧链基团完整C群结合疫苗免疫小鼠产生高滴度抗IgG抗体免疫2针后显著高于1针后抗多糖IgG滴度与市

6、售疫苗无差异免疫记忆的形成结合疫苗——小结确定A、C群多糖降解工艺确定C群流脑多糖衍化工艺建立A、C群结合物制备工艺下一步计划多糖疫苗与生产部门共同进行A/C群流脑培养和多糖提制的规模化试验，进一步优化和验证相关工艺。优化W135群流脑的发酵工艺，进一步提高产糖量。完成乙醇沉淀法提制W135群多糖工艺研究并验证。及时补充技术人员，有效开展Y群流脑的培养和多糖提制工作。GE公司开发了层析法提制流脑多糖的工艺。结合疫苗优化工艺，提高回收率。提高结合物原液的稳定性。放大量进行结合物试制，确立工艺和质量标准。进行液体疫苗成品的稳定剂研究。在解决W135、Y群多糖的基础上开展结合疫

7、苗研究。决策谢谢！课题组成员:荣家康王晓郑小秋*江元翔毕慧王月红黄帼英袁萍