《内科学》教学课件药物性肝病2016

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1、药物性肝病温州医科大学附属第二医院消化内科林李淼概述药物性肝病(Druginducedliverinjury，DILI)指使用一种或多种药物后，由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤。年发病率1-10/10万人临床表现为急性或慢性肝损伤，可进展为肝硬化常见药物：抗菌药物、解热镇痛药、抗结核药等31100种以上的药物明确可以导致药物性肝病中草药同样可以导致严重的药物性肝病病因和发病机制中毒性：直接毒性，可预测性，剂量依赖，可复制特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，不可复制代谢性(代谢特异体质):与药酶遗传多态性相关过敏性(免

2、疫特异体质):可伴过敏症状药物导致肝损伤的主要作用部位药物主要作用于肝脏细胞的细胞膜、肝小管、内质网、囊泡、线粒体等部位，或通过诱导细胞的凋亡，从而导致肝损伤LeeWM.NEnglJMed2003;349:474-85.病因和发病机制代谢异常线粒体损伤免疫损伤遗传因素代谢异常CYP450酶活性降低或消失CYP450酶激活产生的亲电子和自由基代谢物与大分子物质结合，产生毒性机体针对酶中间代谢物与蛋白质、DNA所组成的复合物产生抗体线粒体损伤线粒体膜通透性改变或破裂破坏线粒体的氧化磷酸化，干扰线粒体呼吸链，抑制ATP合成

3、抑制线粒体脂肪酸氧化药物代谢产物引起线粒体DNA损伤免疫损伤药物及代谢产物激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起肝损伤通过获得性免疫反应引起肝组织损伤遗传因素CYP450酶及HLA抗原的遗传多态性细胞因子IL-10、IL-14、TNFa的遗传多态性临床分型急性药物性肝病：最常见，<3个月慢性药物性肝病：>3个月急性药物性肝病肝细胞损伤型：ALT>2倍上限，或ALT/ALP≥5；停药后1~2月恢复正常；组织学特征为肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润胆汁淤积型：黄疸瘙痒，ALP>2倍上限，或ALT/AL

4、P≤2，组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积混合型：ALT和ALP>2倍上限，ALT/ALP:2~5慢性药物性肝病表现为慢性肝炎、脂肪肝、磷脂沉积症、肝纤维化及肝硬化、胆汁淤积、硬化性胆管炎、肉芽肿性病变和肿瘤等。实验室及辅助检查实验室检查：ALT和AST胆红素ALP和ϒ-GT影像学检查：B超、CT肝组织活检诊断及鉴别诊断根据用药史、停药后的恢复情况、再用药时的反应、肝细胞损伤及胆汁淤积的证据。RUCAM评分系统>8:极有可能；6~8很可能有关；3~5:可能有关；1~2:可能无关；≤0:无关诊断及鉴别诊断需与各型病毒性肝炎

5、、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、代谢性/遗传性疾病（Wilson病、血色病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症）等鉴别治疗治疗原则：停用和防止再使用导致肝损伤的相关药物，早期清除和排泄体内药物，并尽可能避免使用药理作用或化学结构相同或相似的药物，其次是对已存在肝损伤或肝衰竭患者进行对症支持治疗治疗保肝药物还原性谷胱甘肽（GSH）甘草类药物多烯磷脂酰胆碱S-腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸（UDCA）重症：对症支持、清除毒物（人工肝）、防治并发症、肝移植预后多数预后好肝损伤严重预后差病死率：肝细胞型12.7%，胆汁淤积型7.8%

6、，混合型2.4%预防注意药物的选择和剂量尽量避免使用潜在肝毒性的药物加强对新药治疗时不良反应检测