温州医科大学《内科学》药物性肝病课件

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1、药物性肝病由于新药大批涌现，肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，又是机体免疫的重要脏器之一，因而药物性肝病增多。药物性肝病占所有药物反应的10～15％；在黄疸住院的病人中，2-5％左右是由药物所致，在美国约25％暴发性肝功衰竭与药物反应有关。药物性肝病的表现可与急或慢性肝炎、肝硬变及梗阻性黄疸相似，临床很易误诊。一、药物在肝内的生物转化药物被吸收后在肝内的浓度较血液及其他器官中高，其消除的过程主要依靠体内的生物转化，药物的转化有的只需一步转化，有的需要两步或多步转化，最后将代谢产物排出。肝脏是转化的主要场所，一般药物在肝脏内质网的转化可分两步，第一步为氧

2、化、还原和水解过程，第二步为结合过程。经第一步作用后多数药物水溶性增大，变为灭活的代谢产物，易于排出。但有少数药物却变为活性强或有毒、或有致癌作用的代谢产物。还有些药物原来不具抗原性，在肝内转化后其代谢产物却有抗原性，而能引起变态反应。代谢产物通过胆汁和尿液而排到体外。二、药物引起肝病的病因和机理药物包括抗菌药物、解热镇痛药、等结核药药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一是药物直接毒性对肝脏的损害，即本质性肝中毒，与药物剂量正相关，具有可预测性。二是患者本身的特异情况，其发生机制与代谢特异体质和免疫特异体质有关。(一)代谢异常细胞色素P450酶系（CYP45

3、0）是肝脏药物代谢中最重要的酶类，其对药物代谢的影响有双重性，既解毒，又可增加药物毒性。发病机理（二）线粒体损伤：药物及其代谢产物通过损伤线粒体到肝细胞坏死和凋亡。（三）免疫损伤，某些药物在肝酶作用下转化为毒性产物导致肝细胞坏死，并激活肝内天然免疫细胞，释放大量的炎性介质，引起肝脏损伤。（四）遗传因素：遗传基因的多态性导致药物代谢出现个体差异。三、药物性肝病的临床表现药物性肝损害以肝细胞为主者，临床表现类似病毒性肝炎，有无力、厌食、恶心，轻度黄疸等。严重者类似急性或亚急性肝坏死，发生出血倾向，腹水形成，肝昏迷以至死亡。转氨酶、硷性磷酸酶等均升高。有些药物性

4、肝病以黄疸为主要表现，称为药物性黄疽。除损肝药物直接损害肝细胞，引起肝细胞性黄疸外，苯肼、氯奎等抗疟剂、磺胺类、解热镇痛药等，可引起溶血性黄疽。人工合成维生素K、解热镇痛药等，引起间接胆红素增高的黄疸，氯丙嗪类、安定药、对氨水杨酸、他巴唑及青霉素等，可引起肝内淤胆性黄疸，表现黄疸、搔痒、上腹疼痛，化验检查类似梗阻性黄疸、硷性磷酸酶、胆固醇明显升高。有些药如；苯妥英钠、异菸肼、红霉素、甲基多巴等，则引起混合性黄疸。有时药物性肝病尚有肝外表现(表27-1-1)临床表现药物举例过敏发热，皮疹，嗜酸细胞增高假性单核细胞增多症淋巴结增生淋巴细胞增多自身抗体溶血贫血L

5、E因子骨髓损伤肾损伤胃肠道溃疡，胰腺炎氯丙嗪、氟烷PAS，镇痉剂甲基多巴保太松，镇痉剂镇静剂methoxyflurane保太松，四环素四、药物性肝病的临床类型药物性肝病临床表现差异很大，为了便于诊断和处理，可分为下述几型：(一)急性药物性肝病1、肝细胞损伤型：【病理变化】肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。【临床表现】与病毒性肝炎相似，黄疸出现前1～2日有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色变深等，但无发热。常有肝大并压痛。转氨酶升高，ALT显著升高，其诊断标准为ALT升高至正常上限2倍以上，或ALT/ALP大于或等于5，常于停药后1-2个月恢

6、复正常。【诱发药物】雷米封、利福平、毗嗪酰胺、扑热息痛、水杨酸、辛可芬、抗风湿灵，消炎痛、氯仿、三价锑、血脉宁、氨甲喋呤、6—巯基嘌呤、甲基多巴、黄药子、草乌，苍耳子等。2．肝内淤胆型：黄疸和瘙痒，ALP升高比ALT升高更早更明晰，组织学特征为毛细胆管型胆汁淤积。(1)单纯淤胆型：【病理变化】肝小叶中心区胆汁淤积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉积，无炎症变化。【临床表现】起病隐袭常无前驱症，无发热、皮疹或嗜酸细胞增高，表现为肝内阻塞性黄疸，转氨酶升高，胆固醇、硷性磷酸酶多正常，停药后黄疸渐消退。【诱发药物】甲基睾丸素、康复龙等。(2)淤胆伴炎

7、症型：【病理变化】毛细胆管、肝细胞、星状细胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最显著，门脉区有单核或中性细胞浸润，早期嗜酸细胞升高，肝细胞呈气球样变，羽毛样变和灶性坏死等。【临床表现】常有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力和皮疹等，随后出现黄疸、搔痒、大便色变浅，肝肿大并压痛。血清结合胆红素、硷性磷酸酶、胆固醇增高，转氨酶中度升高。早期血中嗜酸细胞增高。一般停药后1～4周黄疸消退，少数患者黄疸持续数月至1～2年。临床类似胆汁性肝硬变的表现，但组织学上无胆汁性肝硬变的改变。【诱发药物】氯丙嗪、安定、利眠宁、眠尔通、卡巴胂、硫脲嘧啶，他巴唑。红霉素、灰黄霉素、呋喃呾啶、磺胺

8、嘧啶、降糖灵、对氨水杨酸。3．混合型：【临床表现】有肝细胞损害的症