药物性肝病上海南京军区肝病研究中心课件

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1、药物性肝病张绪清西南医院全军感染病研究所概念药物性肝病(druginducedliverdisease)的定义:是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。为何会发生药物性肝病肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。几乎所有药物均在肝脏进行代谢。绝大多数药物都会引起肝脏发生不同程度损伤。肝损药物种类：抗肿瘤性疾病、细胞毒性药物、抗感染药物、抗精神病药物、治疗代谢疾病的药物、抗炎药、中草药及中成药等流行病学据美国统计（2001）每年发生急性肝功衰竭约2000例50%以上是药物性肝损害其中36

2、%为非甾体类消炎药16%为特异质所致的肝损害实际肝损数常为报道数的16倍药物性肝损害发生率发生率仅次于皮肤粘损害和药物热占黄疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎住院病人中10%老年肝病中可达20%以上欧美国家占急性肝功衰竭约30%~40%。在国外以对乙酰氨基酚最常见，在国内以异烟肼最常见。发病机理药物及其代谢产物的直接毒性作用；免疫损伤，即过敏反应，与CYP多态性有关；氧应激引起的肝脏损害药物代谢过程药物在肝脏代谢分为2个时相第一时相：通过肝细胞内的酶经氧化、还原、水解反应形成相应的中间代谢产物。-

3、非极性（脂溶性）、水解生极性物质（含-OH，-NH2，-COOH，-SH基）第二时相：结合反应(与葡萄糖醛酸或其它氨基酸)-极性物质+体内极性化合物水溶性高的产物药物进入肝细胞损伤细胞器（腺粒体、微粒体等）代谢激活（第1相反应）CYP450遗传因素脂质过氧化膜功能损害活性中间体共价结合蛋白质酶功能损害细胞坏死环境因素获得抗原性变态反应灭活、解毒核酸基因突变癌变·致畸（第2相反应）谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶稳定代谢物从肾脏、皮肤、乳汁等排泄药物代谢激活和脏器损害CYP与肝脏代谢的关

4、系CYP分线粒体、微粒体或两者皆有微粒体CYP氧化酶P450是肝脏最主要的代谢酶系其中混合功能氧化酶（MFO）最丰富该酶系的活性受遗传及外界因素的影响特异体质与个体CYP多态性相关由于遗传多态性，药物代谢速度表型存在差异：EM：强(正常)代谢型（extensive)PM：弱(慢)代谢型(poormetabolizer)IM：中间代谢型(intermediate)UM：超快代谢型(ultrarapid)通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍。CYP及其

5、遗传多态性CYP分家族，亚家族和酶个体三级依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分≥40%归于一个家族如CYP1≥55%列入同一亚家族如CYP1A同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1*1表示野生型*2以上表示变异型变种（等位基因）如CYP2C19*1~CYP2C19*6人类已发现有28种不同类型的CYP氧应激引起的肝脏损害无论直接与间接机制均与氧应激有关药物代谢过程中会产生许多氧自由基及其它活性氧体系（reactiveoxygenspecies,ROS)，很多药物代谢的活性中间体均属活性氧范畴。活性氧体系就是

6、各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。氧自由基：O-2·超氧化阴离子H2O2过氧化氢OH·羟自由基ROS还包括：ONOO－过氧亚硝酸阴离子L·脂质自由基R·烷自由基RO·烷氧自由基ROO·烷过氧基NO一氧化氮活性氧体系通常与还原型谷胱甘肽结合后解毒。如积累可导致细胞膜与细胞器膜脂质过氧化，引起肝细胞损伤，也可与多种细胞内蛋白共价结合，尤为线粒体蛋白，引起线粒体功能低下。药物性肝病的分类按发病机理分类A类：可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复制，与

7、剂量及时间相关。B类：不可预测性：代谢特异质或过敏特异质，与用药剂量及时间无明显关系。可预测性药物性肝病特点直接：细胞毒型　致肝细胞破坏胆汁淤积型　　胆管上皮细胞破坏间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织　　　　分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌。不可预测性药物性肝病特点多为特异性体质反应仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）与剂量、疗程无关实验动物不能复制过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）可有肝外组织损害表现：-发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高-肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成

8、按病理分类细胞中毒型肝损害肝细胞坏死急性脂肪性变肝内胆汁淤积性肝损害单纯性胆汁淤积胆汁淤积性肝炎混合型肝损害引起肝细胞坏死的常用药物致大块、亚大块肝坏死的药物：安定，对乙酰氨基酚，苯妥英钠，丙基硫氧嘧啶，乙炔雌二醇，异烟肼等。致融合性坏死的药物：消炎痛，圶尼丁，痢特灵，利福平，胆影葡胺，6-巯基嘌呤，等致碎屑样坏死的药物：氯丙嗪，阿斯匹林，烟酸，青霉素，新青II，异烟肼，对氨基水杨酸，等。致点状、灶性坏死的药物：硫唑嘌呤，羧苄青霉素，呋喃呾啶，等。致肝细胞脂肪变性的药