angelman综合征—医学讲解课件

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1、Angelman综合征2021/9/92疾病简介临床特征遗传机制诊断流程及方法2021/9/93AS简介2021/9/94AS简介Angelman综合征（简称A综合征，AS）又叫快乐木偶综合征，是一种神经发育性疾病，由英国儿科医师HarryAngelman于1965年发现。在白人中发病率为1/10000-1/40000，国内该病的发病率未见统计。2021/9/95临床特征2021/9/96临床表现一致表现（100%）：1.*行为特征：频繁大笑；明显的兴奋动作；易激惹，常伴有手扑翼样运动；多动；注意力仅能短暂

2、集中（是诊断Angelman综合征的最有用的标志）2.严重发育迟缓；3.语言障碍，不能或仅能说少量词语；4.接受非言语交往的能力较言语交往的能力强；5.活动或平衡障碍，通常步态不稳或四肢振颤；2021/9/97常见表现（超过80%）：头围生长延迟、不对称（通常导致小头畸形）癫痫发作（通常3岁前开始，伴有大量慢棘波和三相波是其脑电图特征）2021/9/98相关表现（20%-80%）：枕部扁平；蛇舌；喜吐舌；吮吸或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；突颌；大口，牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼；斜视；皮肤色素减少，与家人相比

3、头发和眼睛颜色浅（仅见于缺失的病例）；下肢过度活动，腱反射亢进；上举或弯曲上肢，尤其是在行走时；热敏感增强；睡眠紊乱；可被水吸引2021/9/99行为特征Angelman综合征的行为特征很明显，所有的患者中均有这些特征：刚出生几个月时就可出现阵发性易受激惹而大笑，几乎所有的患者都经常很高兴。大笑通常是刺激引起的，但刺激往往很小，且大笑显得不合适。2021/9/910JClayton-Smith,20032021/9/911JClayton-Smith,20032021/9/912神经学特征所有的Angelm

4、an综合征患者均有严重智力低下和运动发育迟缓。大约12个月时能独坐，18到24个月会爬，平均4岁会走（从18个月到7岁）。步态缓慢，僵硬，共济失调，手臂上举，曲腕曲肘。肌紧张，躯干肌张力降低，四肢肌张力增高，反射亢进。2021/9/913成年Angelman综合征表型随患者进入成年期有所变化，进入青春期的年龄正常，有正常第二性征面部特征更显著，下颌前突明显，尖下颚，巨口和下唇突出。眼睛显得更深，某些患者因为摩擦出现圆锥形角膜。胸椎侧凸，普遍不愿行走许多患者变得肥胖，有食管返流且可能很严重成年的患者生活质量降

5、低，但多数患者的寿命未受显著影响2021/9/914JClayton-Smith,20032021/9/915遗传机制2021/9/916Angelman综合征的遗传机制1.缺失：最常见的遗传机制是15q11-13缺失，见于70-75%的患者，多数缺失大小相似，约4Mb，且断裂点相同。多数缺失是新发生的，是母源性15q11-13缺失2021/9/9172.单亲二体（uniparentaldisomy，UPD)：仅存在于2-3%的病例中。患者的两条15号染色体均正常，但两条15号染色体均来自父亲,即父亲单亲二

6、体(UPD)。Robinson等对其机制进行了研究，认为大多数是由于形成合子后的错误导致，也有的病例是由于减数分裂时不分离所致。2021/9/9183.印迹突变：见于5%患者中。没有缺失或UPD，但有15号染色体的异常甲基化，提示存在印记缺陷。Buiting等发现在15q11-13中存在印迹中心（imprintingcentre，IC)，通过顺式作用元件调节染色体结构、DNA甲基化及基因表达。IC有两部分结构，一部分负责在配子形成时将父源印迹转化为母源印迹，另一部分负责母源转化为父源2021/9/9194.

7、基因突变:突变发生在20%的患者中，是编码泛素蛋白连接酶的UBE3A基因突变。多数突变是新发生的，JClayton-Smith等报道约20%患者的母亲带有相同的突变。但也有报道称，某些家系中有多个患儿的母亲，其UBE3A基因检测结果是阴性的2021/9/920UBE3A基因定位在AS所在的15q11-13区域,它至少含有16个外显子,覆盖的基因组约120kb。编码区约2.6kb，从8号到16号外显子。已发现9号和16号外显子的点突变，而16号外显子含有高度保守的HECT区域，许多已报道的突变都位于HECT区

8、域2021/9/921傅俊江，19992021/9/922Yong-huiJiang,19992021/9/923国外主要采用的诊断流程临床怀疑AS↓甲基化分析（甲基化特异性PCR，MS-PCR）↙↘异常正常↓↓15q11-13的FISH临床回顾→临床表现典型↙↘↙↘单链构象多态性分析15q11-13缺失无缺失不是AS筛查UBE3A基因（PCR-SSCP技术）↓↙↓（限制性片段长度多态性）RFLP分析UBE3A突