染色体微缺失与男性不育关系课件

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1、Y染色体微缺失与男性不育李铮博士上海第二医科大学附属仁济医院上海市男科学研究所上海市人类精子库据世界卫生组织（WHO）统计，全世界约有15％夫妇遭受不育的困扰10－30％患者由于遗传学异常引起Y染色体微缺失是导致男性不育的主要遗传学因素Y染色体微缺失的发生率欧洲男科协会统计资料男性原因40%Y染色体微缺失7%国内文献资料微缺失检测率在7－30％一般认为占无精少精患者的10％左右数据的不一致跟选择标本的标准和检测位点的设计有关欧美分子遗传学实验室和生殖医学实验室常规检测项目Y染色体微缺失研究概况目前

2、，欧美许多分子遗传学实验室和生殖医学实验室已经广泛开展Y染色体微缺失的研究和临床应用随着人类Y染色体DNA文库和覆盖整个Y染色体DNA序列标签位点（sequencetagsites,STS）物理图谱的建立，应用PCR方法对男性不育患者进行Y染色体微缺失的诊断的方法已经成为国内外学者的共识有关Y染色体微缺失诊断的临床意义、研究方法、研究对象及检测位点的选择等方面仍存在较多的争议1976年Tiepolo等发现6名无精症患者Y染色体长臂远端部分缺失，将改区域命名为无精子症因子(Azoospermiafa

3、ctor,AZF)基因。揭开了人类研究Y染色体微缺失与男性不育的序幕1991年Vogt等将AZF定位于Yq11.22-11.231996年Vogt等进一步将AZF划分为三个区域：AZFa，AZFb和AZFcTiepoloetal.,1976;Vogtetal.,1996Y染色体微缺失在男性不育领域特指AZF缺失AZF的发现Y染色体微缺失检测在欧美的临床应用1976年Tiepolo等发现无精子症因子(Azoospermiafactor,AZF)基因，拉开了人类研究Y染色体微缺失与男性不育的序幕199

4、9年Simoni等总结1976年以来的研究成果，制定了世界上第一份Y染色体微缺失的分子诊断标准2003年欧洲男科学会总结1999年版标准4年来的执行情况，并根据4年来的生物学发展情况，对1999年版的标准给予充分肯定Y染色体总长60(Mbp)Y染色体和AZFAZF和基因AZFcAZFaUSP9YDBYUTYAZFbSMCYEIF1AYRBMY1A1BPY2DAZCDY1PRYCSPG4LYGOLGA2LYTTY睾丸发生相关基因：H-Y抗原基因ZFY基因SRY基因精子发生相关基因：Y染色体长臂三个区

5、域，分别称为AZFa、AZFb和AZFc1999年，Kent-First又提出了AZFd的概念，认为在该区域内也有精子发生基因的存在睾丸和精子发生相关基因AZF区域相关基因的结构和功能USP9Y基因(ubiquitin-specificprotease9,Y)最早发现的AZFa候选基因约159kb，含46个外显子主要表达和编码蛋白水解酶跟精子的发生有关USP9Y基因缺失的病人多表现为无精子症该基因的缺失率较低USP9Y基因的点突变也可能是精子发生障碍的病因AZF区域相关基因的结构和功能DBY基因(

6、deadboxy-polliblebelicase)约1.5kb，含13个外显子，其5’端距USP9Y的3'端约45kb其编码RNA水解酶中DEADBOX的基序主要参与RNA的代谢，两个转录物之一可在睾丸中表达DBY基因的缺失表现为SCOS和生精障碍，但USP9Y和DBY基因的同时缺失则仅表现为SCOS，提示只有二者的同时缺失才能发生完全的无精症AZF区域相关基因的结构和功能CDY基因(chromation-bindingdomain)CDY基因家族包括CDY1和CDY2其编码的蛋白质主要作用就是

7、在精子发生过程中修饰DNA和常染色体蛋白CDY只存在于灵长类动物，为睾丸特异性表达，CDY1-minor的表达预示着完全性精子的发生，而DAZ和YRRM的表达仅仅预示着生殖细胞的出现AZF区域相关基因的结构和功能DAZ基因(deletedinazoospermia)是一个有4拷贝基因家族，位于Y染色体6区编码RNA结合蛋白，主要分布在减数分裂后的生殖细胞(精子细胞、精子)中AZF区域相关基因的结构和功能YRRM(RNAhingingmotif)是一个多拷贝基因家族，至少包括30个基因和假基因(ps

8、eudogene)，大多数基因拷贝没有活性。在Y染色体的长臂和短臂上均有分布。YRRM有YRRMI和YRRM2两种形式，YRRM2有种族特异性，可能不是精子发生所必需，而YRRMI在所有男性睾丸的精原细胞和精母细胞中特异表达功能上跟DAZ基因一样编码RNA结合蛋白，主要参与RNA的代谢，与其他调节剪切因子共同调节mRNA前体的剪切1201YRRMI的缺失可引起减数分裂障碍，进而影响单倍体的形成，造成男性不育AZF区域相关基因的结构和功能其它基因除了上述基因外，Y染色体上还有一些候选