抗动脉粥样硬化药物课件

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1、抗动脉粥样硬化药物主讲:郝丽英动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是动脉硬化中最常见及最重要的类型，主要发生在大、中动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑块样增厚，也可累及动脉中层，最终导致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。病因：遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。高脂血症：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。治疗动粥的主要目的是：◆降低致动脉粥样硬化的脂质及脂蛋白（胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、apoB）；◆升高抗动

2、脉粥样硬化的脂蛋白（高密度脂蛋白、apoA）。第一节调血脂药血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。载脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。人血浆脂蛋白分为：CM（chylomicron，乳糜微粒）VLDL（very-low-densitylipoprotein，极低密度脂蛋白）IDL（in

3、termediatedensitylipoprotein，中间密度脂蛋白）LDL（low-densitylipoprotein，低密度脂蛋白）HDL（high-densitylipoprotein，高密度脂蛋白）Lp(a)〔lipoprotein（a），脂蛋白（a）〕血清中apoA1所载的主要脂蛋白为HDL，当apoA1降低时（正常为1.0～1.6mmol／L），提示可能发生动粥。血清中apoB所载的主要脂蛋白为LDL和VLDL。ApoB可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合，帮助低密度脂蛋白-胆固醇进入动脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apoB的含量增高（正常为

4、0.6～1．1mmol／L），则表明可能存在动粥。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apoB浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化；HDL、apoA浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，如血脂仍不正常，再用药物治疗:降低LDL、VLDL、TC、TG、apoB升高HDL、apoA主要降低TC和LDL的药物：他汀类胆汁酸结合树脂第一节调血脂药一、他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）常用药物有：洛伐他汀（lovastatin）；辛伐他汀（simvastatin，洛伐他汀甲基化衍生物）；普伐他汀（pravastatin，美伐

5、他汀的羟基化衍生物）；氟伐他汀（fluvastatin）；阿伐他汀（atorvastatin）人工合成【体内过程】氟伐他汀口服吸收快好，生物利用度高，血浆蛋白结合率>99%；洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝脏将内酯环打开才转化成活性物质，原药和代谢活性物质与血浆蛋白结合率为95%左右；普法他汀具有开环羟基酸形式亲水性较强；肝脏代谢；消化道排出，20%由肾脏排出。【药理作用和机制】1.抑制HMG－CoA还原酶的活性HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成statins（－）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸2

6、.改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。【临床应用】1.原发性高胆固醇血症2.继发性高胆固醇血症：糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物3.预防冠心病发生及减少冠心病的致死率和心梗的危险性【不良反应】轻•轻度胃肠症状，头痛，失眠；•少数患者有肌肉触痛、肌无力和血浆肌磷酸激酶升高等骨骼肌溶解症状；联合用药增加发生率，肝功低下者慎用。〔药物相互作用〕与胆汁酸结合树脂类合用，增强降低TC和LDL-C；与贝特类或烟酸合用增强降低TG，提高肌病的发生率；与环孢素、大环内

7、酯类抗生素合用，增加肌病的危险性；与香豆素类合用，提高抗凝血作用。洛伐他汀：第一个用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂，在肝脏活化。普法他汀：活性型、水溶性、肝肾功能不全者不需减量。血浆蛋白结合率相对低辛伐他汀：洛伐他汀的衍生物，在肝脏活化、作用比洛伐他汀强。氟伐他汀：结构与其他他汀类不同，活性型，与环胞素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药和用较其他他汀类药安全。阿托伐他汀：最有效的他汀类药、对纯合子家族性高脂血症仍然有效。二、胆汁酸结合树脂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环

8、和反复利用，大量消耗Ch