抗动脉粥样硬化类药物

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1、第27章抗动脉粥样硬化药主要发生在大中等动脉：冠状动脉、脑动脉、主动脉形成脂质条纹，斑块，管腔狭窄，阻塞表现：内膜增厚脂质沉着纤维组织增生最终：心肌，脑组织等供血不足，出血病因不明：l脂质代谢紊乱l高血压l肥胖l糖尿病l氧自由基，血小板功能亢进等有关第一节调血脂药血脂血浆或血清中含的脂质：胆固醇（CH）、包括胆固醇酯（CE），甘油三酯（TG），磷脂（PL）等。总胆固醇（TC）：胆固醇酯、游离胆固醇两者相加14脂蛋白：血脂与载酯蛋白(apo)结合的产物溶于血浆进行转运与代谢脂蛋白分为：l乳糜微粒（CM）l极低

2、密度脂蛋白（VLDL）l中间密度脂蛋白（IDL）l低密度脂蛋白（LDL）l高密度脂蛋白（HDL）高脂蛋白血症：VLDL、IDL、LDL、apoB、血浆浓度高于正常值者易致动脉粥样硬化高脂蛋白血症HDL,apoA浓度低于正常高脂蛋白血症可分为6型分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑IIbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑IIIIDL↑TG↑↑TC↑↑IVVLDL↑TG↑↑VCM及VLDLTG↑↑TC↑14使LDL、VLDL、TC、TG、apoB降低HDL,apoA升高的药物有抗动

3、脉粥样硬化作用食用低热卡，低脂肪，低胆固醇类食品，加强患者锻炼，克服吸烟等不良习惯可预防。一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（HMG-CoA）l美伐他汀mevastatinl乐伐他汀lovastatinl普伐他汀pravastatinl塞伐他汀simvastatin药理作用：有良好的调血脂作用能明显降低血浆TC与LDL-C口服20－80mg四周后TG,LDL-C分别降低17－29%，24－40%TG降低＞25%HDL-C升高10－13%VLDL也降低有量效关系。动物实验：能抑制实验性动脉粥样硬化的发生、减轻

4、实验性心肌缺血14作用机制：能抑制肝脏合成胆固醇的限速酶(HMG-CoA还原酶)见图胆固醇合成过程2CH3-CO-COA硫解酶CH3-CO-CH2-CO-COA（乙酰乙酰辅酶A）HMGCoA合成酶CH3COOH-CH2-C-CH2-CO-COA（羟甲基戊二酰辅酶A）HMGCoAOHHMGCoA还原酶CH3COOH-CH2-C-CH2-CHOH（甲羟戊酸）OH胆固醇14最终：使内源性的CH不能合成肝内CH降低↓肝细胞膜LDL受体数量，活性↓血浆中LDL,IDL大量摄入肝脏→排入肠腔↓血浆LDL-C，IDL-C

5、¯¯同时肝脏CH的减少↓VLDL的合成及释放减少如与胆汁酸结合树脂使用，效果更佳临床应用：首选药物原发型胆固醇血症杂合子家族性高胆固醇血症Ⅲ型高脂蛋白血症糖尿病性，肾性高脂血症对纯合子家族性高胆固醇血症和LDL-C的降低效果差不良反应：乐伐他汀在某些经济发达国家大量应用。一般耐受良好。无严重不良反应。14有时出现恶心，腹痛，胃酸过多，便泌，腹泻，等。有皮疹等过敏反应者应停药约2%的患者出现肝功能或肾功能异常应定期监测，持续不能恢复者－停药大剂量可引起白内障。二、胆汁酸结合树脂：消胆胺（考来烯胺cholest

6、yramine）降胆宁（考来替泊colestipol）二者的作用，应用，不良反应基本相同。碱性阴离子交换树脂：不溶于水、不易被消化酶破坏药理作用：能显著的降低血浆TC和LDL-C(LDL-胆固醇)，轻度增高HDL浓度口服在肠道不被消化道吸收能与胆汁酸牢固结合，随粪便排出体外。结果：1．胆汁酸失去活性，影响脂类（包括CH）的吸收2．阻断胆汁酸在肠道的吸收3．肝中胆汁酸减少14使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶-7-α羟化酶更多处于激活状态肝中胆固醇向胆汁酸转化加强结果：1．肝中胆固醇水平降低↓肝细胞表面LDL受体数

7、量升高↓血浆LDL向肝中转移↓血浆LDL-C和TC↓2．羟甲基戊二酰辅酶A还原酶活性升高（肝脏胆固醇合成的限速酶）但不能完全补偿CH的减少加上此酶的抑制剂，可有协同作用临床应用：l适用于Ⅱa型高脂血症。l4－7天生效，2周内达最大效应l使血浆LDL,TC浓度明显降低l用一般剂量能分别降低25~45%，20~25%临床冠心病预防跟踪观察：l3806名男性，口服消胆胺7.4年l与对照组比较14l非致死心肌梗塞减少19%l并认为TC下降1%l冠心病的危险可减少2%l对纯合子家族性高血脂症，本类药物无效。因为患者肝

8、细胞表面缺乏LDL受体功能。不良反应：l本药有一定的刺激性，和特殊的臭味l常有恶心，腹胀，便泌，食欲减退l长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏三、烟酸nicotinicacid药理作用：l大剂量能降低血浆TG及VLDLl1－4日生效lTG可降20－80%l其与血浆原来VLDL水平有关，高降多，低降少lLDL-C的作用慢弱l5~7日生效，3~5周达最大效应l降10%~15%l本品还能使HDL-C浓度升高，胞内14cAM