2’，4’-二羟基查尔酮类化合物的抗抑郁活性研究.doc

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1、2’，4’-二羟基查尔酮类化合物的抗抑郁活性研究作者：赵东海，张以忠，郑中华【摘要】　　目的对合成7个查尔酮类化合物进行抗抑郁活性筛选研究。方法以2’，4’-二羟基苯乙酮为原料，经过甲氧甲基保护、克莱森缩合等反应得到7个查尔酮类化合物，对所合成的目标化合物采用强迫游泳实验进行抗抑郁活性筛选。结果实验结果表明7个化合物在10mg/kg剂量下均显示不同程度的抗抑郁活性，其中化合物3b活性最好，与空白组相比具有显著性差异（P<0.01）。结论强迫游泳实验结果显示，查尔酮类化合物可能具有一定抗抑郁的活性

2、。【关键词】2’，4’-二羟基查尔酮；抗抑郁；强迫游泳实验抑郁症是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合症，已经成为危害现代人类健康的重要疾病之一，据世界卫生组织预测，到2020年抑郁症将成为仅次于心脏病的第二大疾病［1］。目前抑郁症主要采用化学药物治疗，存在疗效较低，不良反应较大的弊端。因此，国内外在抗抑郁药物的研制和开发方面逐渐重视传统药物和天然药物［2］。天然查尔酮类化合物属于黄酮类化合物，主要存在于甘草、红花等药用植物中，由于其分子结构具有较大的柔性，能与不同的受体结合，因此具有广泛的生物

3、活性，如：抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗溃疡和解痉等生物活性［3～7］。近年来，陆续有报道黄酮类化合物具有抗抑郁活性［8～10］，而对于查尔酮类化合物的抗抑郁活性与结构之间的关系未见报道。鉴于此，本实验合成了7个查尔酮类化合物，通过利用经典抗抑郁模型--小鼠强迫游泳实验对此系列化合物进行抗抑郁活性初步筛选，来阐明可能存在的构效关系。　　1材料　　1.1动物昆明雄性小鼠，体质量（22±2）g，由延边大学医学部实验动物科提供，饲养在25℃条件下，实验前稳定3d，自由进食饮水。　　1.2药物阳性对照药：盐酸氟西汀

4、（美国Lilly公司），7个查尔酮类化合物由延边大学药学院提供，经1H-NMR，13C-NMR和MS确证结构与参考文献一致。　　2方法　　2.1合成实验　　2.1.12-羟基-4-甲氧甲氧基苯乙酮合成取3.15g(0.04mol)2,4-二羟基苯乙酮，15.3g(0.2mol)无水K2CO3和60ml无水丙酮，加热搅拌混匀，回流后缓慢滴加由8.0ml(0.15mol)氯甲基甲基醚和10ml无水丙酮组成的混合液，回流44h，滤除固体杂质，用少量丙酮洗涤固体，合并溶液，减压蒸除溶剂，以V（石油醚）∶V（醋

5、酸乙酯）=8∶1为洗脱液，硅胶柱层析得油状液体1（3.09g）［11］（光谱数据与文献［11］报道一致）。　　2.1.22’-羟基-4’　　甲氧甲氧基查尔酮衍生物(2a-2g)的合成在N2气流保护的圆底烧瓶中加入2g(0.04mol)化合物1和不同取代的苯甲醛(0.08mol)，在搅拌下滴加60ml15%KOH乙醇溶液，室温搅拌24h，析出大量黄色固体物质。滤除固体，水洗，干燥后乙醇重结晶得黄色针状晶体，收率65%～75%［11］（光谱数据与文献［11］报道一致）。　　2.1.32’,4’-二羟查尔

6、酮衍生物(3a-3g)的合成取化合物2a-2g0.5g，加入40ml甲醇，加热回流后滴加20ml的3mol/L盐酸溶液，回流20min，冷却析出大量黄色固体，10ml水洗，干燥后乙醇重结晶得化合物3a-3g，收率74%～86%［7，11］（光谱数据与文献［7,11］报道一致）。其合成路线见图1。　　2.2药理实验方法　　2.2.1药物溶液的配制和给药方法所试药物均用0.5%的羧甲基纤维素钠溶解，查尔酮类化合物和氟西汀给药剂量均为10mg/kg，所有药物均为腹腔注射给药。　　2.2.2小鼠强迫游泳实验实

7、验装置：直径10cm，高20cm的大烧杯，内装10cm高的水，水温控制在（25±1）℃，每做完一次后即换水。　　分组方法：每组10只，腹腔给药，给药量0.05ml/20g。　　实验方法：实验开始前30min给药，30min后将小鼠放入烧杯中游泳6min，记录后4min内的不动时间。整个过程用数码相机摄像记录，结果评判由非实验人员完成，以保证结果客观［12］。　　2.3数据统计处理实验结果均以±s表示，采用单向方差分析（ANOVA）检测。　　2.4小鼠自主运动实验使用小鼠自由活动计时器，仪器分为4个直径

8、15cm的圆柱形暗室，小鼠给药30min后，每个暗室放1只，仪器自动记录5min内小鼠自主运动情况。动物给药方法与剂量均与活性实验一致。　　3结果　　3.1小鼠强迫游泳实验药理实验结果显示，7个化合物在10mg/kg剂量下与空白组相比均能够显著降低小鼠强迫游泳的不动时间，显示不同程度的抗抑郁活性。结果见表1。表17个化合物对小鼠强迫游泳不动时间的影响(略)　　　　3.2自主运动实验各给药组小鼠的自主运动情况与阳性对照和空白之间没有显著差异，说明实验结果非