细胞视黄酸结合蛋白与肿瘤相关研究.pdf

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1、细胞视黄酸结合蛋白与肿瘤相关研究.pdf·68·《生命的化学》2011年31卷1期●MiniReviewCHEMISTRYOFLIFE2011，31(1)文章编号:1000-1336(2011)01-0068-04细胞视黄酸结合蛋白与肿瘤相关研究杨芳安康学院农学与生命科学学院，安康725000摘要：细胞视黄酸结合蛋白(CRABP)在细胞质介导视黄酸与细胞核上视黄酸核受体之间互相作用，同时促进视黄酸代谢酶类的活性，增强视黄酸的转化速率。在脊椎动物细胞中，CRABP包含两种高度同源蛋白质：CRABP1和CRABP2。CRABP属于低分子量的蛋白

2、质，种属间高度保守。现有研究表明在许多肿瘤中存在..CRABP基因异常甲基化，基因表达水平较正常组织有差别；..CRABP基因异常甲基化与部分肿瘤患者低生存率存在相关性，CRABP基因可以成为常见的肿瘤诊断以及判断预后的分子靶标。关键词：视黄酸结合蛋白；甲基化；肿瘤；分子靶标中图分类号：Q75视黄酸(retinoicacid，RA)是维生素A(视黄醇)的衍生物，是重要的核受体家族成员的配体，是目前发现的诱导分化剂中最重要的一种，对多种组织、细胞均有很强的诱导分化作用，被广泛用于肿瘤的化学治疗。由于视黄酸的化学性质不够稳定且为脂溶性，因此在其

3、吸收、转运和分泌的过程中必须和特殊的蛋白质相结合。其生理功能主要由两类蛋白质介导，即：视黄酸受体和视黄酸结合蛋白。视黄酸受体(retinoicacidreceptor,RAR)包括RARa、RARb、..RARg和视黄酸X受体(retinoicacidXreceptor,RXR)a、..b、g。细胞视黄酸结合蛋白(cellularretinoicacid-bindingprotein,CRABP)是细胞质中视黄酸分子与细胞核上视黄酸核受体之间互相作用的重要物质。本文主要讨论视黄酸结合蛋白与肿瘤相关的研究进展。1.视黄酸结合蛋白在脊椎动物细胞

4、中，细胞视黄酸结合蛋白(CRABP)包含两种高度同源蛋白质..——CRABP1和CRABP2。CARBP参与转运RA及其代谢，种属间高度保守。CARBP序列都高度保守，鼠和牛的CRABP表面位点的基本氨基酸序列相同，与人的CRABP只收稿日期：2010-08-04陕西省教育厅自然科学基金项目(08JK210)和安康学院高层次人才科研专项(AYQDZR200805)资助作者简介：杨芳(1974-)，女，硕士，讲师，通讯作者，E-mail：22451935@163.com有一个氨基酸不同[1]。在胚胎组织，两种蛋白质广泛存在，但通常不共表达于同

5、一细胞。在成人，CRABP1在体内广泛表达，而CRABP2的表达只限于皮肤、子宫、卵巢、侧脑室脉络丛、一些胆碱神经元和软脑膜。动力学研究表明，二者转运视黄酸入核的机制不同。CRABP1对视黄酸的转运是一种被动转运，取决于配体的浓度梯度。CRABP2则是逆浓度梯度的主动转运，通过直接“碰撞”方式运输RA。CRABP结合RA的作用有3点：(1)起封闭RA活性的作用；(2)负责将RA传递给微粒体氧化酶降解；(3)将RA传递给细胞核。CRABP1与RA的亲和力高于CRABP2，但CRABP2基因的缺失却能导致比敲除CRABP1基因更严重的表型改变。

6、..1.1CRABP1CRABP1的编码区位于15q24。人CRABP1由137个氨基酸构成。CRABP1主要是通过提高RA代谢酶(CYP26A1)的产生，协助视黄酸在细胞内质网被细胞色素P450酶系降解[2,3]，负向调节RA的活性。当视黄酸与CRABP1结合后，促进微粒体酶对视黄酸的反应性，生成多种产物，如3,4-双脱氢、4-羟、4-氧(代)及18-羟视黄酸等。细胞中CRABP1和CRABP2表达水平主要受RA和T3调节..[3]。CRABP1受视黄酸上调，但敏感性相对CRABP2差一些。《生命的化学》2011年31卷1期●小综述..C

7、HEMISTRYOFLIFE2011，31(1)·69·1.2CRABP2CRABP2的编码区位于1q21-23。人CRABP2由138个氨基酸构成。作为共调节因子，该蛋白C端(112~138aa)是配体结合结构域，通过核受体相互作用域(nuclearreceptorinteractingdomain,NRID)1和2分别直接和RARa、RXRb结合，这与大多数辅活化子结构上均含有与核受体有效相互作用所必须的重复LXXLL模体，模体以配体依赖性的方式与核受体的AF-2相作用的一般规律不一致。3-D结构显示人CRABP2具有一个螺旋..-转角

8、-螺旋模体，两个接近垂直的5条..b-片层链[4]。CRABP2在视黄酸信号通路中的功能被认为是将RA由细胞质携带进入细胞核的关键因子。CRABP2表达受食物维生素状况的影响不明