分子肿瘤学--增强子结合蛋白CEBPα与细胞的增生、分化和肿瘤

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1、增强子结合蛋白C/EBPα与细胞的增生、分化和肿瘤目前，虽然对影响肿瘤细胞生长和凋亡的异常通路已有较多了解，但对肿瘤转化的另一个关键步骤---分化抑制，还所知甚少。C/EBP转录因子家族C/EBPs(CCAATenhancerbindingproteins，增强子结合蛋白C)家族是一个亮氨酸拉链转录因子家族，由六个成员(C/EBPα,C/EBPβ,C/EBPγ,C/EBPδ,C/EBPε,andC/EBPζ)组成。在结构上由N端的调控区及反式激活区和C端的碱性区(basicregion,与DNA结合)及亮氨酸拉链区(L-zip,调节二聚体化)构成。C/EBPα的结构

2、和功能C/EBPα基因定位于19q13.1,无内含子，由两个亚基组成(Fig1C).蛋白由N端的调控区及反式激活区和C端的碱性区(basicregion,与DNA结合)及亮氨酸拉链区(L-zip,调节二聚体化)构成。C/EBPmRNA由cap序列、5untranslatedregion(UTR),theC/EBPcodingsequencederivedfromasingleexon、3UTR、polyAsequence组成研究显示C/EBPα调节造血和非造血组织的增生和分化的平衡。C/EBPα是一个重要的能量代谢调节蛋白，它直接激活许多重要的代谢相关基因的转录。缺

3、乏C/EBPα的小鼠在出生后8小时死亡。C/EBPa在肝脏、脂肪、肺和造血组织高表达，控制分化相关基因的表达和抑制细胞增殖，影响这些组织的正常发育和功能。例如，C/EBPα直接激活谱系特异性基因转录(如血清白蛋白,G-CSF受体等).转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另外的一个发育开关。2001年,Pabst等首次报道了C/EBPα基因即在AML中的突变由于某些肿瘤的C/EBPα水平减低，提示其可能是一种肿瘤抑制因子。通过对小鼠C/EBPα的灭活，证明其在肝、脂肪、肺和造血组织的发育和功能中具有重要作用。C/EBPa在这

4、些分化组织中高表达。它控制分化依赖基因的表达和抑制细胞的增殖。了解C/EBPa蛋白的精确分子功能，以其在致白血病突变中受到的影响，将有助于理解AML细胞的功能异常。通过C/EBP-/-knockoutMice了解C/EBPα在组织发育和分化中的作用LiverBloodAdiposetissueLungNeonatalhypoglycemiaAgranulocytosisMissingwhitefattissueHyperproliferation(B)Withinthehematopoieticsystem,C/EBPαisexpressedatlowerlevel

5、sinhematopoieticstemcells(HSCs),anditsexpressionincreasesprogressivelyduringgranulocyticdifferentiationviacommonmyeloidprogenitorcells(CMP)andgranulocyte-macrophageprogenitorcells(GMP).C/EBPαisnotdetectableinmegakaryocyte-erythrocyteprogenitors(MEP),commonlymphoidprogenitors(CLP),ormor

6、ematurelymphoidcells.ModifiedfromAkashietalwithpermission.113C/EBPα是控制组织特异性基因表达和增生抑制的的关键因子，因此协同调节终末分化细胞的两个关键特征。对这一蛋白在血液学肿瘤，以及在肺癌和皮肤癌中功能的研究，已对肿瘤细胞如何抑制C/EBPα的功能有所了解。对AML(acutemyeloidleukemia)病例的分析显示，C/EBPα-deficientAML可能成为新的分类指标。最近的研究表明C/EBP确实作为肿瘤抑制蛋白在许多肿瘤中起作用，从而证明正常分化的废止并与细胞周期阻滞脱节是肿瘤发生发

7、展的关键事件。对存在异常C/EBP功能通路的患者实施靶向治疗，结合常规联合化疗，有可能根除恶性克隆。对C/EBP的异常调节如何参与肿瘤的发生发展的深入了解，为分化生物学研究打开了一扇新的大门。转录因子PU.1是触发骨髓祖细胞发育的一个关键基因开关。C/EBPα的转录因子是另外的一个发育开关。C/EBPα是造血分化的主要调节蛋白C/EBPα调节许多髓系基因的表达，包括编码细胞因子受体（G-CSF、M-CSF、GM-CSF）和乳铁蛋白等。C/EBPα-deficientmice有正常水平的(CMPs)但缺乏(GMPs)和其后的所有阶段的细胞C/EBPα增生抑制除了促