信号调节蛋白α调节肿瘤相关巨噬细胞功能的作用与机制研究

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1、第二军医大学博士学位论文信号调节蛋白仅调节肿瘤相关巨噬细胞功能的作用与机制研究SignalRegulatoryProteinaIsAssociatedWithTumorpolarizedMacrophagesPhenotypeSwitchandPlaysaPivotalRoleinTumorProgression研究生：潘宇飞专业名称：肿瘤学导师：王红阳院士第二军医大学东方肝胆外科医院二O一三年五月目录摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1．JLl≥STRACT

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．8．英文缩略词表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．12．第—部分信号调节蛋白Q调节肿瘤相关巨噬细胞功能的作用与机制研究前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．13．目Ⅱ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．一l3-材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．16．结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。．25．讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．53．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一56．第二部分信号调节蛋白伍负性调节lgE诱导的肥大细胞活化前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．-61．日Ⅱ舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1一材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．63．实验结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．68．讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．78．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．80．附录一文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．83．附录二成果与发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．100．致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．101．信号调节蛋白a调节肿瘤相关巨噬细胞的作用与机制研究摘’要第一部分信号调节蛋白仅调节肿瘤相关巨

5、噬细胞功能的作用与机制研究研究背景和目的肝细胞癌(HepatocellularCarcinoma，HCC)是肝癌中最常见的类型，占所有原位肝癌病例的90％以上。研究表明，慢性炎性反应与肝癌的发生发展密切相关。我国肝癌患者大多伴有长期慢性病毒感染及大量免疫细胞侵润，因此肿瘤不同部位免疫微环境与肿瘤的发生发展密切相关。巨噬细胞具有高度的可塑性，不同的环境因素刺激呈现不同的表型。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞，是肿瘤微环境中侵润的炎性细胞的最主要成分。研究表明肿瘤细胞通过分泌细胞

6、因子、趋化因子等(如CSFl、MCP．1)从外周血中募集单核细胞到达肿瘤局部，诱导分化形成TAMs。TAMs的活化类似于巨噬细胞的选择性激活(alternativeactivation，M2一like)。临床样本分析发现，多种肿瘤组织中TAMs的密度与肿瘤预后密切相关，如肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等。进一步研究认为：TAMs在肿瘤细胞的增殖、存活、浸润和转移中起重要作用。但是也有研究指出，肿瘤癌旁组织中巨噬细胞呈现类似经典激活的表型(classicalactivation。M1．1ike)，并通过促进

7、血管新生等机制促进肿瘤发展。目前，巨噬细胞作为肿瘤间质的重要组成部分，其对肿瘤局部微环境调节的分子机制逐渐成为研究的热点。信号调节蛋白a(SIRPa)是一类广泛表达的糖蛋白分子，属于免疫球蛋白超家族结构域。SIRPa在免疫细胞中特异表达在巨噬细胞和树突状细胞等髓系细胞表面。SIRPa的胞内段含有富含酪氨酸的免疫抑制性基序(ITIMs)，在多种刺激下发生磷酸化并与下游分子SHPl／SHP2结合，调节信号的强度和持续时间。研究表明SIRPa参与维持小鼠T细胞与NK细胞的稳态，我们实验室先前发现SIRP

8、a负性调节Toll受体介导的巨噬细胞固有免疫，提示SIRPa参与了机体免疫系统的发育与免疫细胞的活化。目前关于SIRPa在巨噬细胞介导的肿瘤免疫中的作用机制尚未见报道。我们发现单核／巨噬细胞SIRPa的表达水平在肝癌患者与正常人外周血中无明显差异，但在肝癌癌旁组织中表达明显降低，而在肝癌癌巢组织中呈现一定水平的恢复。体外研究表明肝癌细胞诱导巨噬细胞SIRPa的表达水平明显下调。以上结果提示SIRPa对肿瘤微环境诱导的巨噬细胞激活可能存在调节作用。为了解SIRPa在巨噬细胞肿瘤免疫第