医学ppt--白介素12的抗肿瘤机

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1、白细胞介素12的抗肿瘤机理研究斯坦福大学医学院外科宗康拉内容提要白介素12的抗肿瘤效果白介素12的抗肿瘤机理白介素12可能的临床应用白介素12的历史白介素12在国外的现状白介素12申报国内肿瘤治疗的可行性白介素12的抗肿瘤效果Interleukin12(IL-12)白介素12由抗原呈递细胞在受到外源物质（包括内毒素）刺激时分泌属于“危险信号”之一：和外源侵入相关修饰T细胞或者NK细胞，决定后天免疫走向先天免疫与后天获得性免疫之间的衔接因子刺激靶细胞g-干扰素分泌（Th1型免疫应答）至今发现的最有效的抗肿瘤单因子作

2、用与范围与内毒素十分相似单独用药可以治愈小肿瘤（<1cm)能发表的疗效1)抑制性作用(>90%)2)肿瘤体积减小（少见)3)治愈（罕见)治疗0-30天肿瘤细胞如何做肿瘤治疗效果试验白介素１２单独使用的最佳治疗效果实例白介素１２单独治疗一般只对某些初期建立的小肿瘤（<１０毫米直径）有效除了手术切除，常规以及以前开发的免疫治疗对于长期建立（>3周）的大肿瘤负担（>15毫米直径，５%体重）一般无法治愈白介素１２配合化疗在某些肿瘤模型有出奇的疗效白介素12结合化疗治疗32天小鼠MCA207肿瘤模型：治疗前环磷酰胺加白介素

3、12（Cy+IL-12)治疗一周环磷酰胺加白介素12治疗2周环磷酰胺加白介素12治疗3周环磷酰胺加白介素12治疗4周环磷酰胺加白介素12治疗5周环磷酰胺加白介素12治疗6周通过白介素12提高化疗的抗肿瘤效果noRxCyaloneIL-12aloneCy+IL-1218天腹腔实体MCA207肿瘤14天静脉注射建立的肺扩散肿瘤模型Cy+IL-12在腹腔及肺扩散肿瘤模型中的治疗效果接瘤途径治疗（起始天数）治愈率（存活天）i.p.腹腔i.p.腹腔i.v.肺扩散对照Cy+IL-12(18)Cy+IL-12(14)0/5(2

4、0-27)0/5(21-31)5/5(>90)8/8(>90)i.v.肺扩散对照IL-12和Cy+IL-12在Sa1腹水肿瘤模型中的治疗效果100%50%0%对照IL-12CyCy+IL-12010203040接种治疗存活率天数白介素12的抗肿瘤机理研究Cy+IL-12的抗肿瘤作用是Th1型T免疫应答宿主治愈率正常T细胞受体敲除鼠（T细胞缺失）裸鼠（T和B细胞缺失）咖玛干扰素敲除鼠（Th1型缺失）白介素-4敲除鼠（Th2型缺失）10/100/50/200/2010/10与肿瘤排斥所对应的强免疫反应CD4CD8治疗

5、之前治疗之后白介素12启动的抗肿瘤免疫细胞分布例子1例子2T细胞巨嗜细胞巨噬细胞可能是靶效应细胞的证据T细胞染色TUNEL自杀细胞染色H&E组织学染色巨嗜细胞染色白介素12启动的抗肿瘤免疫应答对肿瘤增生的抑制对照治疗溴嘧啶标记肿瘤增生环磷酰胺加白介素是否对所有肿瘤有效？有效肿瘤模型:C57B/6:MC203,MCA205,MCA207,FBL-3BALB/c:CT26,CSA1M,OV-HMA/J:Sa1无效肿瘤模型:C57BL/6:MCA101,B16,LLC,Pan02,EL-4C57BL/6:autocht

6、honousprimarytumorsBALB/c:4T1,S180为什么白介素12在有的肿瘤治疗模型里如此有效，但在其他肿瘤治疗模型几乎无效？对白介素12有无应答的肿瘤模型对比免疫型肿瘤与共存(预存)免疫的概念免疫型肿瘤就是能够在接种后不久自动诱发宿主免疫识别的肿瘤识别的结果＝肿瘤生长与抗肿瘤免疫共存什么是共存（预存）免疫？肿瘤与抗肿瘤免疫之间的平衡宿主免疫系统对肿瘤抗原有特异性识别肿瘤通过提供抗原维持这个免疫应答这个免疫应答对肿瘤有遏制作用应答的性质属于Th1型细胞应答预存免疫的状态决定IL-12或Cy+IL

7、-12疗效免疫细胞转导试验步骤正常供体小鼠肿瘤疫苗肿瘤接种排斥接种T细胞缺失受体小鼠肿瘤接种14day输入T细胞TcellIL-12/Cy+IL-12治疗治疗效果?2day预存免疫在白介素12治疗中的关键作用输入细胞治疗治愈率无未分化T细胞肿瘤特异T细胞IL-12生理盐水IL-12IL-12Cy+IL-120/100/80/81/109/1210/10Cy+IL-120/5未分化T细胞未分化T细胞肿瘤特异T细胞肿瘤特异T细胞生理盐水受体：带MCA207肿瘤14天的T细胞缺失小鼠荷瘤鼠作为T细胞供体（预存免疫）的试

8、验供体细胞治疗手段治愈率生理盐水IL-12IL-12Cy+IL-12Cy+IL-120/50/53/50/55/55/5荷瘤0天脾脏TcellCy+IL-120/5受体：带MCA207肿瘤14天的T细胞缺失小鼠荷瘤10天脾脏Tcell荷瘤10天脾脏Tcell荷瘤10天脾脏Tcell荷瘤28天脾脏Tcell荷瘤28天脾脏Tcell荷瘤28天脾脏Tcell生理盐水预存免疫是决