白介素12论文(医学免疫学)

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1、0介素12的研宂新进展第一临床医学院08屮西医临床医学2008013020李玉兰2008013175魏晓娜摘要：白介素12（IL-12）是近年来发现的一种异源二聚体分子，主要由单核/巨噬细胞及B淋巴细胞对细菌、细菌产物及细胞内寄生物等发生反应而产生，被认为是细胞免疫应答过程中的关键调节因子。IL-12能激活NK细胞、T细胞，并诱使其分泌大量IFN-丫，抑制肿瘤血管生成，对多种肿瘤的预防和治疗显示了良好的应用前景。关键词：白介素12;T细胞；增殖；凋亡；抗肿瘤1、1L-12的发现与命名1989年，一项实验室的证据发现细菌

2、感染或人EB病毒转染的B淋巴母细胞系可在内环境中产生一种因子，它能诱导干扰素-丫（IFN-丫）生成，并激活自然杀伤细胞（NK细胞），促进T细胞和NK细胞的生长。在分析EBV转染的细胞系所分泌的因子时，NK细胞刺激因子（NKSF）被证实介导了人的T细胞与NK细胞的几种生物活性：诱导生成1FN-丫；增强细胞介导的细胞毒性；对静息T细胞有致有丝分裂作用。NKSF在佛波酯刺激的EBV转染的RPM-8866细胞系的介导下有血中提纯，它有异源二聚体分子结构。EBV转染的B细胞系协同白介素-2从大量可的松处理后的T细胞诱导生成淋巴细

3、胞激活杀伤细胞（LAKC）时，证实存在一种细胞毒性淋巴细胞成熟因子（CLMF）。提纯并克隆CLMF的编码基因证实NKSF与CLMF是同一种细胞因子，现在统一命名为白介素12.【1】2、IL-12的分子结构IL-12是分子量为70KD（P70）的异源二聚体分子，由分子量分别为40KD（P40）与35KD（P35）的两条糖基链经二硫链连接组成。P35cDNA序列编码一条219个氨基酸的多肽，其成熟蛋白分子量为27500,包含7个半胱氨基酸残基和3个可能的N端糖基化位点。P40cDNA序列编码一条328个氨基酸的多肽，其中N

4、端的残基1-22为疏水信号肽部分，成熟蛋白分子量为34700,包贪10个半胱氨基酸残基和4个可能的N端糖基化位点，以及一个理论上的肝素结合位点。对IL-12进行化学与酶的去糖基化显示P35与P40链分别含有20%及10%的碳水化合物。用P40或P35cDNA短暂转染COS细胞或稳定转染CHO细胞分别诱导生成相关IL-12链，但两种cDNA联合转染同一种细胞则生成IL-12得生物活性形式一一P70异源二聚体分子。编码P40链的基因位于人第5染色体长臂3区（5q31〜q33）,—个编码几种细胞因子与受体的区域，而P35链的

5、编码基因则位于人第3染色体短臂1区和长臂1区（3ql2〜3ql3.2）[1]鼠P40链与P35链的编码基因分别与相关人类基因有70%及60%的序列同源性。人的IL-12不能被鼠类淋巴细胞活化，但鼠的IL-12可被鼠和人的淋巴细胞活化。【1、13】最近有人证明P40亚基可以特异性抑制TI-12的多种生物学活性。所以在TL-12产生生物学效应过程中，P40可能仅起着媒介作用；P35通过P40结合到细胞膜的受体上，完成信号转导，当P40亚基单独与受体结合后，则可竞争性抑制1L-12活性【14】3、IL-12的生理作用3.1对

6、造血细胞的作用TL-12与铁因子（SF）、IL-13及其它造血细胞生长因子协同作用，增加培养液中造血干细胞的存活率与增殖，及早期多能造血干细胞（包括具有骨髓B淋巴系统两性潸能的细胞）集落的数目与大小。1L-12直接作用于纯化的祖细胞。NK细胞在IL-12作用下合成造血细胞生成的抑制因子IFN-a与IFN-丫。IL-12对造血的这种拮抗作用可能反映在它在鼠内环境的作用中。反复注射IL-12导致骨髓减少，引致中性粒细胞减少症和贫血。【1】3.2诱导细胞因子IL-12诱导T细胞和NK细胞生成几种细胞因子：IFN-a、IFN-

7、丫、GM-CSF、M-CSF、IL-13、IL-8、IL-2,并通过这些介质发挥作用。【1】IL-12可诱导静息与活化的T细胞与NK细胞及外周血单核细胞分泌IFN-丫。IL-2也诱导外周血淋巴细胞产生IFN-y,但水平较低。IL-12诱导得淋巴细胞增殖和细胞毒性。【13】诱导生成IFN-Y几乎是IL-12最重要的生理功能之一，而且IL-12在内环境中的许多功能，至少一部分，由IFN-y介导。【1】3.3增强细胞介导的细胞毒性用1L-12处理纯化的NK细胞，在儿小时内即诱导其细胞毒性作用增强。IL-12诱导的细胞毒性增强

8、比IL-2诱导的较弱，而与IFN-丫诱导的相当。IL-12与IL-2联合作用是，可观察到NK细胞介导的细胞毒性增强最明显，而这两种因子间是加合作用而非协同作用。与TFN-y的诱导作用不同，IL-12对NK细胞毒性的作用不需要附属细胞的存在，且能在纯化的新鲜的外周血NK细胞中得到证实。细胞毒性的增强与NK细胞颗粒性增加相平行，而被依