环氧合酶2在骨代谢中的研究进展

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1、环氧合酶2在骨代谢中的研究进展【关键词】环氧合酶2;前列腺素E2;成骨细胞;破骨细胞;骨代谢环氧合酶2(COX2)是一种诱导酶，在正常情况下，体内仅表达微量COX2，当机体受到致炎因子刺激时，某些细胞如单核巨噬细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞等将被诱导产生大量COX2，并催化合成大量促炎性前列腺素。以往被认为与炎症、发热和肿瘤等有密切关系，近年研究发现其在骨骼重建、骨质吸收以及成骨细胞转导等过程中扮演着重要角色。1COXCOX是花生四烯酸(arachidonicacid，AA)合成前列腺素(prostaglandins，P

2、Gs)的限速酶，可将低浓度的内源性花生四烯酸代谢成各种PGs产物，如前列腺素E2(PGE2)等，PGs分布于身体各种组织中，对骨发生及成骨细胞成熟有着重要作用。目前已知COX至少有3种：COXl、COX2和COX3。COXl发挥“看家”作用，调节生理性PGs的合成，维持机体正常的生理功能。COX2是“迅速反应基因”，在大多数组织和器官为诱导性表达，在静止细胞表达极少，正常生理状态下多数组织检测不到。刺激COX2诱导表达的因素存在于细胞内外,包括生长因子和细胞因子(如PDGF、PAF、TNF、TGF、EGF、bFGF、HGF、

3、IL1)、血清、促肿瘤剂(如佛波酯TPA、PMA)、癌基因(如Vsrc、ras)以及人绒毛膜促性腺激素、维甲酸、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)等;非甾体类抗炎药(NSAIDs)可在转录水平调节COX2表达。抑制COX2表达的有糖皮质激素、IL10,两者对COX1则无影响。各种刺激通过G蛋白偶联机制、TPA活化的蛋白激酶C介导的通路以及生长因子受体、Vsrc癌基因产物pp60vsrc活化的酪氨酸激酶介导的通路而刺激COX2基因表达。COX2表达的调控主要是转录的调控,其中启动子及其活性对于转录的调控有重要意义。COX

4、3是近年在狗和大鼠体内发现的可能与解热镇痛抗炎药诱导的低温麻醉和痛觉缺失有关的COX的一种新亚型〔2，17〕。　COX2与骨代谢.1COX2和成骨细胞成骨细胞(osteoblast，OB)是骨发生和骨形成的重要细胞,有合成和分泌骨基质及糖蛋白的作用,并且通过基质化而形成骨组织。在骨组织中，成骨细胞及破骨细胞前体细胞表达COX2,而COX2作为PGE2合成的限速酶可调节PGE2产生，COX2是通过调节PGE2对骨发挥作用的。PG是花生四烯酸在COX2作用下的代谢产物，为含有20个碳的不饱和脂肪酸化合物，具有广泛的生物学效应。

5、PG在骨新陈代谢过程中具有双向调节的作用,尤以PGE2作用最强。低剂量PGE2以刺激成骨细胞增殖、促进骨形成作用为主，高剂量PGE2则能够提高成骨细胞内的cAMP水平，使其向破骨细胞转化，进而刺激骨吸收〔1〕。COX2的转录调节是骨代谢的强力调节因子,对骨折愈合必不可少,选择性COX2抑制剂可完全阻断骨形成〔2〕。Xu等〔3〕采用大鼠的原代颅骨细胞野生株(WT)和COX2基因敲出株(KO)在体外研究内源性COX2对成骨细胞生长的作用，结果显示成骨细胞在KO组增殖及分化增加，而凋亡无明显改变。两者的差距可以通过对WT添加COX2

6、的选择性抑制剂NS398或对KO添加PEG2消除，其作用途径都可以有PG介导。由此推论破坏COX2的基因能够促进鼠类颅骨细胞中成骨细胞的增殖。由COX表达诱导产生的PGE2在颅骨细胞培养基中能够降低成骨细胞分化，而在骨髓基质细胞培养基中促进成骨前提细胞的增殖。Tomura等〔4〕应用体外实验研究报道，细胞外酸性环境可通过刺激G蛋白偶联受体1(OGR1)/G(q/11)/PLC/PKC途径调节成骨细胞产生COX2，进而诱导PGE2的产生，刺激骨钙的释放。.COX2和破骨细胞破骨细胞(osteoclast,OC)与骨吸收活动相伴

7、随,骨吸收活动是OC在骨的微环境内进行的复杂分子生物学反应的过程。骨吸收首先是OC分泌酸,致使骨组织脱矿,继而通过分泌的酶将残留的有机物分解。体外试验表明COX2可以通过诱导NFκB配体受体活化子配基(receptoractivatorofnuclearfactorκBligand，RANKL)的表达和抑制骨保护蛋白(osteoprotegerin，OPG)的表达,促进破骨细胞的分化。COX2诱导产生的PGE2可通过激活破骨细胞前体细胞RANKL受体的活性产生破骨细胞，或者增加RANKL在破骨细胞中的表达，增加骨吸收。这种作用可

8、由成骨细胞介导产生，而增强破骨细胞前体细胞RANKL的活性能刺激成骨细胞的分化〔5〕。Coon等〔6〕在对COX2在骨炎性吸收的作用研究中发现COX诱导产生PGE2导致的根周炎的炎性骨吸收中RANKL和