环氧合酶2与肿瘤关系的研究进展

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1、环氧合酶-2与肿瘤关系的研究进展作者：贾志勇王家宏王莹赵艳飞【关键词】环氧合酶-2肿瘤研究进展环氧化酶(cyclooxygenase,COX)是参与花生四烯酸的环氧酶代谢途径中的限速酶,可催化花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandins,PGs)。过去认为哺乳动物的COX有两种异构酶COX-1和COX-2。COX-1是一种结构型酶,在正常组织中表达;COX-2是诱导型酶，正常生理状态下表达甚少，而在各种刺激因子存在时表达增加。近年来研究显示，COX-2在一些肿瘤中存在过度表达现象，提示COX-2可能与肿瘤的发生发展密切相关。现就COX-2的结构与生物学功能及与肿瘤发生发展的相关性研

2、究进展综述如下。　　1环氧化酶的种类　　环氧化酶(cyclooxygenase,COX)是一种完整的膜结合蛋白,它是参与花生四烯酸(AA)转化为各种内源性前列腺素(PGs)过程中重要的限速酶。过去认为COX有两种亚型,即COX-1、COX-2，最近研究表明还存在COX-3，它是新发现的COX-1的同工酶，在细胞中以诱导的方式表达，是中枢神经系统和其他组织中COX-IRNA的剪接变体[1]，其作用还有待于进一步研究。14　　2COX-2的生物学特性与功能　　2.1COX-2的生物学特性COX-2是一种诱导酶，在正常状态下，在大多数组织中不表达，COX-2表达的因素可存在细胞内外,如各种因子(E

3、GF、PDGF、TGF),细胞因子(IL-1、TNF-α)、内毒素、高脂饮食、致癌剂、癌基因、病毒癌基因产物以及紫外线等。一般情况下，当刺激作用于细胞，30min后即可测到COX-2mRNA的表达，诱导产生的COX-2的量随细胞类型不同而改变，随着COX-2mRNA的产生，有大量的COX-2蛋白及其代谢产物合成。生理状态下，COX-2蛋白在大多数组织中测不到，仅在肾和脑的部分组织中可见。　　各种刺激因素有各自不同的胞内信号传导系统且具有组织特异性,如紫外线可以通过激活P38MAPK使COX-2过表达,5-HT可通过PKC途径以及钙依赖性激酶诱导COX-2的表达[2],COX-2促进炎症细胞P

4、G的合成，与蛋白酶及其他炎症介质一起引起炎症反应，并参与肿瘤的发生、发展。　　2.2COX-2的功能COX-2具有两种酶的活性:一是环氧化酶的作用,将花生四烯酸转化为前列腺素G2(prostaglandinG2,PGG2);二是过氧化物酶的活性,将PGG2转化为前列腺H2(prostaglandinH2,PGH2)。研究发现COX-2还具有其他功能,COX-2水平上调伴有NF-14κB激活,NF-κB激活后移位于细胞核内,诱导基因进行转录[3]。　　3环氧合酶和前列腺素　　COX-2是前列腺素合成过程中的一个关键限速酶,其过度表达可导致前列腺素产物增加,而前列腺素是许多肿瘤形成的早期共同特点

5、。此外,前列腺素合成过程中产生的毒性物质如自由基、活性氧等，也可使肿瘤细胞的遗传产生不稳定,进一步促其恶变的转化。　　4COX-2与肿瘤　　4.1肿瘤的生物学特性肿瘤的发生、发展是一个多因素、多阶段、多基因变异的复杂生物学过程,涉及以下几方面：　　4.1.1癌基因的激活和抑癌基因的失活诱发肿瘤基因变异的因素及其生物学机制尚未完全阐明。研究表明，基因改变的积累干扰了细胞正常生物学行为，导致细胞恶变，癌基因的激活和抑癌基因失活促进了肿瘤的发生。癌基因常见有：ras、Bcl-2基因等;抑癌基因有：P53、P16基因等。　　4.1.2肿瘤转移相关的粘附分子和抗黏附分子14近年来研究发现，恶性肿瘤的发

6、生发展过程大多伴有粘附分子和抗粘附分子的变化，并在肿瘤的侵袭和转移上起着重要作用。　　4.1.3加快肿瘤生长、侵袭、转移的血管生成因子血管生成是肿瘤生长的关键，肿瘤的发生发展、侵袭、转移、复发及预后与血管生成密切相关，肿瘤细胞可自行分泌血管生成促进因子促进血管生成促进其转移生长。肿瘤的侵袭和转移包括一系列步骤，可主要概括为:癌细胞从原发瘤脱落，并通过其表面受体特异性结合到基质复合物上;结合后的癌细胞分泌或刺激宿主细胞分泌降解基质的蛋白水解酶(如W型胶原酶等)，使基质局部降解;随后癌细胞侵入被降解的区域并穿越细胞外基质和脉管壁，进入血液和淋巴系统;在循环系统中，某些癌细胞逃避了宿主免疫系统的攻

7、击及机械损伤，在其他组织和器官的毛细血管滞留并附着;再次穿过脉管壁并浸润周围组织，增殖形成肿瘤。　　4.1.4表现肿瘤增生异常的分子Ki-67蛋白是细胞增生相关蛋白，Ki-67抗原的表达可反映肿瘤细胞增生特性。　　4.2COX-2在各种肿瘤中的表达近年来关于COX-2在肿瘤发生、发展中的作用研究越来越多，其重点多为COX-2在肿瘤中的表达以及与肿瘤的关系。有多种肿瘤中都有COX-2的表达。　　4.2.1COX