心脑血管药理食管癌放疗增敏研究DNA损伤反应最终

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1、DNA损伤效应-DDRBradlyG.WoutersOntarioCancerInstitutePrincessMargaretHospitalToronto,Canadabwouters@uhnresearch.ca电离辐射损伤的主要靶点?放射性同位素的毒性取决于其在亚细胞结构的分布细胞各部分的辐射剂量*（Gy）细胞核细胞浆细胞膜伴刀豆球蛋白*这三种治疗均给与杀死50%CHO细胞的剂量，然后计算细胞核、细胞浆和细胞膜的吸收辐射剂量。3H-胸苷与DNA结合，125I-伴刀豆球蛋白与细胞膜结合。细胞核的受量是恒定的，故与细胞杀伤相关，细胞浆和细胞膜的剂量与杀伤无关。电离辐射损伤的

2、主要靶点?DNA损伤效应磷酸化的脱氧核糖骨架腺嘌呤腺嘌呤胸腺嘧啶鸟嘌呤胞嘧啶DNA的内源性损伤每个人体细胞每天发生:50,000单链断裂10,000去嘌呤600去氨基2000氧化碱基损伤5000烷化损伤10DNA交联10双链断裂电离辐射损伤DNA是初始靶1Gy低LETX射线产生:1000单链断裂40双链断裂1000碱基改变电离辐射与紫外线比较1000000个二聚体形成=40个双链断裂多发损伤位点被修复的唯一分子ProteinDNA转录翻译RNADNADNA修复与癌症大多数抗癌剂通过损伤DNA发挥作用DNA损伤效应影响放射敏感性HumantumorcellsHumanfibrob

3、lasts024681012Dose(Gy)0.0010.010.11Survivingfraction024681012Dose(Gy)0.0010.010.11SurvivingfractionDNA损伤效应：基本途径效应器感受器传感器/介质庞大的激酶:ATM/ATR/DNA-PKcs(SCIDgene)cdc25A,C/BRCA1/Chk1,2/cohesin早期凋亡细胞周期检验点基因表达DNA修复生物学通路辐射的初始细胞效应损伤感受器DNA损伤感受器损伤信号途径效应器途径检验点DNA修复细胞死亡感受器ATM-PIKK激酶-共济失调毛细血管扩张综合征患者中突变-患者对辐射

4、敏感-被DNA损伤(DSB)活化,磷酸化很多蛋白MRN-对ATM活化、募集很重要-参与处理损伤-核酸酶活性DNAPKcs-PIKK激酶-被DNA损伤(DSB)活化-直接参与修复Ku-DNA末端结合蛋白-识别损伤，募集DNAPKcsATR-PIKK激酶-ATM和rad3相关激酶-不参与识别DSB-对复制应激、延缓复制叉很重要-常在DSB修复期活化电离辐射诱发灶-IRIFABCD0Gy1Gy2Gy4Gy-H2AXDNADose(Gy)01244060200γH2AXfocipernucleusIRIF照射后迅速形成–几分钟在损伤部位发生诱发灶可扩大至断点周围的广大区域为信号传导和

5、DNA修复创建了平台电离辐射诱发灶-IRIF1)信号途径–细胞死亡G1关卡和早期凋亡前凋亡基因(BAX)早期凋亡死亡几分钟~1小时几小时2)信号途径–检验点细胞周期每个时相都有检验点检验点DNA损伤?营养?生长因子?细胞周期进程辐射诱导4个明显的检验点SLOWG1检验点和早期凋亡CDK4/6D阻滞适用于在G1时相被照射的细胞PS-时相检验点P感受器:ATM传感器:Chk2(Chk1)效应器:Cdc25a无活性活性细胞周期进程适用于在S时相被照射的细胞S-时相检验点辐射抗拒的DNA合成(RDS)NormalDoseDNASynthesisATG2早期检验点Mitosis活化的MP

6、FP感受器:ATMATR信号传导:Chk2Chk1效应器:Cdc25c未活化的MPF细胞在G2期受照射–阻止进入有丝分裂期14-3-3G1,S和G2早期检验点照射后被迅速活化阻止细胞进入下一个细胞周期时相对内源性放射敏感性不重要对单次剂量!在癌症中经常改变对避免突变很重要照射后肿瘤细胞和正常细胞的增殖不同参与早期衰老的活化G2晚期检验点Mitosis活化的MPFP感受器:ATR信号传导:Chk1效应器:Cdc25c未活化的MPF细胞在G1/S期受照射–积聚在G2期14-3-3G2晚期检验点并非初始DDR的组成部分在照射后数小时变得显著G1,S和G2时相照射受损的细胞进入有丝分裂

7、期活化检测点保护作用：防止有丝分裂失败对放射敏感性重要检验点和放射敏感性检验点缺失影响照射后肿瘤细胞增殖影响分次照射中细胞周期再分布，由于检验点缺失，肿瘤细胞照射后周期再分布有所不同3)DNA修复X－线氧自由基烷化剂自发反应紫外线多环芳香烃X－线抗肿瘤药复制错误尿嘧啶脱碱基位点8－氧鸟嘌呤单链断裂加合物CPD链间交联双键断裂碱基剪切修复（BER)A-G错配T-C错配插入缺失核苷剪切修复（NER)重组修复（HR，EJ)错配修复DNA修复与分割分割效应主要源于DNA修复恢复时间与修复时间相似n=