酒精依赖大鼠脑CREB信号通路及血浆应激激素水平变化的研究

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1、分类号:UDC：南京医科大学学位论文酒精依赖大鼠脑CREB信号通路及血浆应激激素水平变化的研究^_£指导教师_袁孝如教授南京医科大学生理学系肖继皋教授南京医科大学药学院申请学位级别博士专业名称药理学论文提交日期2003年5月论文答辩日期2003年5月学位授予日期2003年7月答辩委员会主席评阅人:2003年05月15日目录中文摘要1英文摘要7№1t15实验内容实验一:酒精依赖大鼠模型的建立20实验二：慢性饮酒和戒断对大鼠伏核组织CREB信号通路的影响：纳洛酮翻转作用31实验三：慢性饮酒和戒断对皮层组织CREB信号通路的影响：氟西

2、汀治疗作用61实验四：急性酒精作用大鼠伏核、皮层磷酸化CREB变化及其调控的研究87实验五：酒精依赖大鼠戒断行为与血浆ACTH、皮质醇含量变化的观察102'J、#109参考文献111Iti射122mii.123博士期间发表论文146南京医科大学博士学位论文酒精依赖大鼠脑CREB信号通路及血浆应激激素水平变化的研究全文摘要背景：在临床上，成瘾物质大致可分为三类：阿片类（如Heroin,Morphine)、精神刺激类（如Cocaine)和酒精（Ethanol)。酒精作为最易获得的成癃物质，以惊人的消耗量流传于全人类，酒精中毒、酒精滥

3、用已经成为世界各国较为普遍的社会问题。有研究提示酒精滥用、酒精依赖不仅与暴力犯罪、交通事故、高离婚率等社会现象有明显相关，而且酒滥用、酒精中毒导致的心理、躯体上的疾病亦成为仅次于心血管疾病、肿瘤，居于第三位的医学问题。因此，研究酒精依赖的分子生物学机制具有重要的医学和社会学意义。众所周知，酒精与阿片及精神兴奋药如可卡因、笨丙胺等有相似的作用，如使人产生欣快感、出现耐受和依赖以及长期服用后停止饮酒有某些戒断反应[1-4]。连续大量饮酒会使机体在生理及行为方面对酒产生依赖性，同时引致机体多器官系统的病理改变。依赖性的产生与生理耐受性

4、的形成有关，而身体依赖性一旦形成，个体就会表现出对酒的渴求和经常需要饮酒，以避免戒断综合征的折磨以及其它不良体验。因此，酒依赖的这种核心特征就是对酒的强烈渴求，即失去控制地寻酒和饮酒行为。尽管三类成瘾物质具有不同的分子结构，在中枢的起始作用和受体系统选择性有所不同，但它们产生强化和奖赏效应的中枢神经通路大致相同，主要神经结构是中脑-边缘多巴胺奖赏系统，其中中脑被盖区（ventraltegumentarea,VTA)-腹侧纹状体（伏核，nucleusaccumbens,NAcc)-额叶皮层(frontalcortex)是成瘾性药物

5、引起奖赏效应的最后公共通路か9]，成为研究酒精成瘾的重要脑区。南京医科大学博士学位论文对于成瘾物质造成身体依赖及其机制的研究已有长足的进展，且已有比较有效的治疗方法，而对于成瘾物质造成强烈药物渴求及脱瘾后的高度复吸率问题，至今尚无理想的解决办法，因而成为临床上预防和治疗物质成瘾的关键。有理论认为，此种神经生理功能紊乱反映了慢性用药所导致的信号转导功能及神经细胞基因表达方面适应性改变，这些改变引起了神经元活性的改变及神经环路的变化，最终导致动物行为的改变来自阿片类药物的研究报道了参与奖赏效应形成的部分基因，其中最引人注目的是作为转

6、录调节因子的cAMP反应元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)和CRE-调节基因（cAMPresponseelementmodulatorygenes)[1W9)。在酒精成瘾方面，过去的大量研究（包括我室自1990至今的研究大多集中在酒精引起的神经适应性改变方面，例如研究酒精作用下神经元活动的改变，脑内内源性阿片肽及受体结构和功能的变化，与脑内其它神经递质受体系统关系等，而对酒精成瘾的細胞分子机制，尤其是对脑内奖赏通路（伏核、皮层）CREB信号转导功能的改变至今尚不清楚。成瘾

7、物质对内分泌系统的损害越来越受到人们重视。普遍认为内分泌系统功能的紊乱是阿片类药物依赖对机体所造成的最为普遍及严重的损害，而阿片成瘾时的戒断症状可能是一种特殊的应激反应，即在阿片耐受与依赖形成过程中，机体逐渐适应这一状态，并逐渐产生了一种对抗这种状态的改变即反适应性的应激能力[521。作为成瘾物质之一的酒精同样亦影响到内分泌的每个系統，但有关酒依赖与机体应激关系的研究尚未见报道。目的：在酒精依赖动物模型上，研究与酒精奖赏效应产生有关的中枢结构（伏核、皮层）CREB信号转导通路的改变及戒断后应激行为、应激激素水平的变化，分析伏核/

8、皮层CREB表达调控在酒依赖形成中的作用及戒断后机体应激反应与酒躯体依赖形成的关系，以阐明酒依赖形成的部分分子机制，为预防和治疗物质成瘾的新药研制提供理论依据。方法:(1)给大鼠饮含低浓度乙醇（6%v/v)的水溶液28d，2南京医科大学博士学位论文建立酒依赖动物