耐药结核病的治疗最新进展

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1、耐药结核病的治疗北京市结核病胸部肿瘤研究所马玙1990-2001年我国涂阳肺结核患病率下降50%我国结核病死亡率下降80%提前5年实现了联合国千年发展目标结核病发病率、患病率和死亡率趋势（全球，1990-2012）4到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织194个成员国的70%）。全球耐药结核病疫情全球MDR-TB平均水平：新病人：3.6%(2.1-5.1)复治病人：20.2%(13.3-27.2)MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%)中国（2007/08）新病人中MDR：5.7%复治病人中MDR：25.6%M

2、DR病例中XDR：8.4%印度新病人中MDR：2.2%复治病人中MDR：15%692个国家和地区报告了至少1例XDR-TB（截止2012年底）全球MDR中XDR平均水平9.6%中国MDR病例中XDR：8.4%结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。化学治疗是结核病预防控制的重要策略之一。1944年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗目前已有十余种抗结核药物基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关

3、基因等分子生物学等研究）和临床研究的进步确立了早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则确立了异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化疗（6-9个月）的核心药物确立了含强化期和继续期的全程治疗确立了化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇治疗确立了DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略初治涂阳肺结核2HRZE/4HR2HRZE/4HR32HRZE3/4HR39HRE或9HL2E治愈率85%→≥90%，复发率2%-3%复治肺结核2HRZES/1HRZE/5HRE治愈率可达70%左右复治肺结核病例中，MDR-TB20.2%（全球）25.6

4、%（我国）结核病化疗存在的问题：1.原发性耐药我国2007-2008调查初治涂阳肺结核任一耐药率35.2%，全球为17%2.获得性耐药复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球为35.0%3.疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口4.药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（11.90%）治疗失败及/或复发患者→反复复治→MDR-TB→XDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病HIV/TB双重感染非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）MDR-TB治疗存在问题疗程长达18-24月(9-30月)、药物品种多近期

5、疗效50%、60%耐受性差、不良反应发生率高复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右）是原发耐多药结核病的传染源有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘”MDR-TB病例中还可能包含pre-XDR-TBZhangY,etalPZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行MDR-TB患者中，区分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB采用分子生物学技术：DNA测序（pncA,gyrA,rrs,etc）快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性EmergMicrobesInfect2012,1，e5谷蕴婷（黄海荣），等MDR-TB

6、142株含MDR-TB56株PreXDR-TBXDR-TB45株41株表型耐药：PZA-R57.7%（82/142）MDR-TBPreXDR-TBXDR-TB42.9%63.4%71.1%基因型耐药senspecPPVNPV含启动子区pncA突变85.4%91.7%93.3%82.1%PncA+rpsA92.7%83.3%88.4%89.3%DR-TB、MDR-TB、XDR-TB治疗的研究途径研究开发新抗结核药物原有药物的修饰新方案的研究原有药物剂量的调整非抗结核药物的抗结核活性的探索—原有药物新用途的开发药物外排泵抑制剂的研究治疗性疫苗介入

7、治疗、外科治疗一研究中的抗结核新药药物类型名称作用机制二芳基喹啉TMC207,贝他喹啉阻止ATP合成喹诺酮类GafxMofxLvfx抑制DNA促旋酶烷酮类利奈唑胺抑制细菌核糖体蛋白合成硝基咪唑并吡喃PA824，OPC-67683(Delamanid)、TBA-354抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌酸乙胺丁醇类似物SQ109浅兰霉素抑制细胞壁合成抑制脂肪酸合成大环内酯类RU66252抑制细菌核糖体蛋白合成吡咯类BM-212LL3858不明Spectinamides抑制核糖体和药物外排泵利福霉素类利福布汀利福拉齐抑制RNA聚合酶二已有药物化学结构的修饰L

8、ZD→AZD5847、Radezolid、Sutezolid、Tedizolid等SQ109→SQ609、SQ641CFZ→TB1-166PA-824→Delama