沙利度胺在风湿病治疗中的应用ppt课件

《沙利度胺在风湿病治疗中的应用ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、沙利度胺在风湿病治疗中的应用反应停事件回放1957年德国制药商Richardson-Merrell公司将沙利度胺作为一种新镇静剂药、非处方用安眠药同时在欧洲、南美以及加拿大等国上市具有低毒、无依赖性，又不像巴比妥酸盐可用于自杀，同时还可用于减轻孕妇在怀孕初期的呕吐反应等优点1960年以Kevadon为商品名申报美国FDA，由新任职的FrancesKelsey负责审批，她注意到反应停对人有非常好的催眠作用，但动物试验的催眠效果却不明显是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应？有关该药的安全性评估几乎都来自于动物试验，是否

2、可靠？凯尔西还注意到有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者会感到手指刺痛该药是否对孕妇也有副作用，是否会影响到胎儿的发育？Merrell答复说，已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题,但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了Merrell的不满，对她横加指责和施加压力1961年澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在Lancet上报告他接生的产妇中，有许多人产下的婴儿患有一种很罕见的畸形（海豹胎），而这些产妇都曾经服过反应停实际上这时欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，麦克布里德第一个把他

3、们和“反应停”联系起来反应停事件回放1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回，梅里尔公司也撤回了申请，经过长时间的法律较量，研发“反应停”的德国公司同意赔偿12000例受害者的损失梅里尔公司在申请前的确研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响，但大鼠体内缺少把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎，“反应停”的副作用则发生于妊娠前3个月，即婴儿四肢形成的时期，而梅里尔公司所试验的孕妇都是怀孕后期麦克布里德成了澳大利亚的英雄，顶住制药公司的压力的凯尔西则成了美国的英雄，为表彰她以一人之力避免成千上万的畸形婴

4、儿在美国诞生，肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章反应停事件回放美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物副作用和中长期毒性的数据，必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验就在“反应停”声名狼藉之际，一名以色列医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效经过34年的慎重研究之后，FDA于1998年批准“反应停”做为治疗麻风II型反应（结节性红斑）的药物，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家反应停事件回放目前“反应停”已卷土重来，90％被用于

5、治疗癌症病人，在美国的销售额每年约2亿美元“反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，使全世界诞生了大约1.2万名畸形儿但这一悲剧也增强了人们对药物毒副作用的警觉，完善了现代药物的审批制度，近50年来类似的悲剧没有再重演比悲剧更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺欺人、文过饰非，继续制造“龙胆泻肝丸事件”等悲剧反应停事件回放反应停的致畸作用肢体畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia）无肢畸形（amelia）肢体发育不良（dysmelia，骨低塑性，无骨症）外耳、眼、心、腹内脏器先天性畸形1次服

6、药50mg或25mg/日X2~3次即可Lancet,2004,363:169致畸性最危险的时期是孕3~8周反应停导致的海豹胎畸形外周神经病？反应停的作用机理神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关抗血管新生效应：抑制由bFGF诱导的血管新生，上调VEGF的表达，抑制内皮粘附分子VCAM和E选择素的表达免疫调节活性：抑制TNF-产生，调节多种IL和粘附分子的表达，促进Th免疫反应的转换对反应停药效与不良反应的新认识药效：抗血管形成（抗肿瘤）不良反应：镇静（困倦）药效：镇静（止吐）不良反应：抗血管形成（致畸）La

7、ncet,2004,May29,363:1802-1811作用机制抑制TNF-α合成抑制炎性因子IL-1、6、8和12的生成协同刺激T细胞特异性免疫应答增强自然杀伤细胞的细胞毒作用抑制内皮细胞增殖直接抗肿瘤活性反应停的适应症FDA批准的适应症中重度红斑结节型麻风皮肤反应MM文献支持的肿瘤与AIDS适应症难治性多发性骨髓瘤难治性慢性移植物抗宿主病AIDS相关性恶液质AIDS相关性皮肤粘膜溃疡潜在的肿瘤学应用AIDS相关性Kaposi肉瘤浆细胞白血病多种晚期实体瘤（乳腺、前列腺、黑色素瘤等）反应停的禁忌症孕妇及准备妊娠的妇女对

8、反应停过敏的患者不伴有慢性GVHD的异基因骨髓移植的受者中毒性表皮坏死患者ANKYLOSINGSPONDYLITISTNFa的作用TNFa是对AS各方面均有影响的强有力的细胞因子TNF主要由单核细胞和巨噬细胞产生TNF对AS炎症和破坏过程起主要作用阻滞TNF可引起其它促炎细胞因子（IL-1,IL-