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时间:2018-10-08
《沙利度胺治疗卵巢癌的研究进展》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、【摘要】目的了解沙利度胺治疗卵巢癌的作用机制及其在临床上的应用,为进一步研究提供参考。方法回顾性分析近年来国内外有关沙利度胺在卵巢癌治疗中作用机制及基础、临床研究的文献资料。结果沙利度胺通过抑制肿瘤的血管生成,促使肿瘤细胞凋亡和免疫调节等活性发挥抗肿瘤作用,现已作为抗肿瘤药,用于卵巢恶性肿瘤的疗效观察。结论大多数的研究证实,沙利度胺单用或联合其他的化疗药物或生物制剂在卵巢癌的治疗上显示出良好的应用前景。【关键词】沙利度胺;卵巢癌;抗血管形成;临床应用 沙利度胺又称反应停,化学名称为酞咪哌啶酮(thal
2、idomide,Thd)。在1954年首先作为镇静止吐药出现,不久因该药能引起严重的新生儿畸形被禁用。随着现代免疫学、遗传学和分子生物学的进展并研究证实:沙立度胺可以抑制肿瘤血管内皮生长因子(VEGF)、碱性纤维细胞生长因子(bFGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)的分泌,能有效抑制诱导细胞凋亡、抑制血管新生,有免疫调节和抗炎作用,因而具有抗肿瘤作用的潜能。沙立度胺在治疗多发性骨髓瘤中取得良好的疗效,FDA已经批准其用于该病的一线治疗,在对前列腺癌、恶性神经胶质瘤、小细胞肺癌、肾癌、肝癌等恶性实体瘤的研
3、究上也取得了一些新的进展,本文就沙利度胺抗卵巢癌的作用机制和临床应用研究及进展作一综述。 1沙利度胺治疗卵巢癌的作用机制 1.1抗肿瘤的新生血管生成 卵巢癌是恶性的实体瘤,其发生、生长、浸润与转移与肿瘤血管形成有密切的关系。肿瘤血管形成(tumorangiogenesis)是指肿瘤细胞诱导微血管循环建立的过程。Forkman发现,实体瘤的增殖、转移必须先有血管形成,肿瘤血管形成是肿瘤发生、生长、浸润与转移的重要条件[1]。肿瘤血管形成依赖于许多相关因子的诱导和调节,促进肿瘤血管形成的生长因子有血
4、管内皮生长因子(VEGF)、碱性和酸性成纤维细胞生长因子(bFGF和aFGF)、CD105(Endoglin,EDG)、血小板源内皮生长因子(PDECGF)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等。VEGF是目前研究认为最重要的血管生长因子,VEGF的表达增高,血管形成加剧,出现大量结构和功能异常的肿瘤血管,导致病理性血管形成,同时,VEGF可使血管通透性增加,肿瘤细胞极易脱离母瘤进入血管,也可促进肿瘤组织的血源性转移。Ferrara等人描述VEGF是一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂因子[2]。VEG
5、F与肿瘤的微血管密度(MVD)增加呈正相关。韩素慧等用免疫组化ABC法对47例卵巢肿瘤,包括良性、交界性和卵巢癌组织,进行了VEGF和MVD检测,VEGF表达和MVD均随着病变加重而增高[3]。因此,MaWW等认为拮抗VEGF及其相互作用的VEGF受体,进而抑制血管增生,是治疗卵巢癌的重要策略[4]。有学者经阴道彩色多普勒图像观察38例恶性附件肿瘤中,有37例血管形成(97.3%),无血管形成的是1例卵巢腺癌。216例良性附件肿瘤中49例血管形成(22.6%)。恶性肿瘤以灶中心性为主(80%),良性以
6、弥散性血管为主(33.0%)。根据血流特征、血管形成的部位、微循环网中的血量及血管排列,可以鉴别良性与恶性肿瘤[5]。 大量的研究表明:沙利度胺有抑制肿瘤血管形成的作用。Frank等报道口服沙利度胺能抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和VEGF的表达,从而减少兔角膜中血管的生成[6]。李文等采用体外实验的方法,发现不同浓度的沙利度胺对人卵巢癌细胞株SKOV3有抑制其生长的作用,并可抑制VEGF的分泌,并表现出浓度依赖性[7]。总之,卵巢癌组织中VEGF的高表达,血管丰富,其新生血管成为卵
7、巢癌组织生长、转移甚至导致宿主死亡的关键,而沙利度胺通过抑制VEGF的分泌,抑制肿瘤的血管生成而发挥抗肿瘤治疗的目的。 1.2沙利度胺治疗卵巢癌的其他机制 血管外基质的溶解是内皮细胞侵入和迁移的前提,尿激酶型纤维蛋白原激活因子(uPA)是溶解血管外基质的主要蛋白溶解酶,Kobayashi等研究认为,沙利度胺通过抑制核因子的活化来抑制uPA受体的表达,进而抑制卵巢癌的转移和侵袭[8]。沙利度胺可能通过抑制肿瘤坏死因子(TNF-α),抑制环氧合酶(COX)等达到抗肿瘤血管生成,协同激活T淋巴细胞,诱
8、导凋亡作用。沙利度胺可影响细胞因子的生成及T淋巴细胞的增殖。沙利度胺可增高IFNγ水平及其他数种细胞因子,尤其显著的是白介素2(IL-2)及白介素12(IL-12)。对淋巴细胞具有重要的调节作用,能刺激细胞毒性淋巴细胞的增殖[9]。黏附分子与肿瘤形成、侵袭和转移都有密切关系,沙利度安可以改变CD54、CD105、E选择素和L选择素等黏附分子在血管内皮细胞、淋巴细胞、单核细胞及肿瘤细胞表面的表达,从而达到抗肿瘤的目的[10]。 2沙利度胺治疗卵巢癌的基
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