沙利度胺在风湿病中的应用

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1、12，000~15，000个婴儿受害受其影响的新生儿有40%围产期死亡无臂、短臂、发育不良和骨缺乏反应停导致的海豹胎畸形沙利度胺在风湿病中的应用四川省人民医院风湿免疫科朱静沙利度胺历史回放：从悲剧到希望19541957196119651991199419982000TodayThalidomide被合成在德国生产并上市Thalidomide退市报道对麻风病人皮疹有效报道抑制TNFα表达抗血管生成特性FDAapprovesforENL报道对MM有效治疗风湿病Paradigmshift神经效应：类似于巴比妥类药物，与前额睡眠中枢激活有关抗血管新生效应：抑

2、制由bFGF诱导的血管新生，上调VEGF的表达，抑制内皮粘附分子VCAM和E选择素的表达免疫调节活性：抑制TNF-产生，调节多种IL和粘附分子的表达，促进Th免疫反应的转换沙利度胺的作用机理疗效副作用神经效应：镇静、止吐困倦抗血管新生效应：致畸-海豹胎；抗肿瘤的生长和转移；皮疹和血管炎疗效相关免疫调节活性：AS；RA；Still’s病；血管炎；多种难治性皮疹转换转换沙利度胺抑制单核细胞来源的TNF-α合成1991年:沙利度胺减少TNF-α的表达TNFαTNFαTNFαTNFαTNFαMonocyte/macrophage沙利度胺TNFα–tumor

3、necrosisfactor致炎性细胞因子是炎性疾病的治疗靶向沙利度胺Thalidomide1950s1998y免疫调节抗炎抗血管生成风湿病炎症性疾病血液系统肿瘤实体瘤移植物抗宿主病皮肤病HIV感染相关疾病2006y抗增殖促凋亡1961-1962y白塞病复发性口腔溃疡沙利度胺硬皮病Crohn病肺间质疾病……成人Still病类风湿关节炎红斑狼疮血清阴性脊柱关节病沙利度胺在风湿病治疗中的应用许多免疫性疾病均有促炎症因子TNF-α的异常表达,且多伴血管炎表现,是沙利度胺治疗的理论依据对药物副作用的担忧/恐惧国外对适应证的严格掌握，FDA-麻风性皮肤结节红斑

4、；MM获得药物相对困难药物价格昂贵（国外）目前沙利度胺在风湿病治疗方面的文献较少的可能原因S.T.E.P.S.TMProcessofobtainingthalidomide…就诊知情同意指令性避孕药咨询妊娠检测教育CDS.T.E.P.S.TM注册药师提供处方医生电话调查病人电话调查药师电话Celgene系统接受发药权获取处方权Celgene语音系统病人获取Thalidomid®多项研究证实：反应停对难治性AS是一个很有前途的药物，其生物学作用机制与炎症因子TNF-α基因表达受抑制有关比利时学者报道21例SPA患者经反应停治疗后，所有的关节疼痛均缓解黄

5、峰等用反应停治疗30例AS，在6个月时显示最大疗效沙利度胺在强直性脊柱炎中的应用沙利度胺治疗难治性AS入选条件对常规治疗6个月无效ESR/CRP水平明显升高HLA-B27阳性，已生育的男性患者病情活动，疼痛、僵硬明显主要观察指标BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert四级积分开放研究，为期一年，随访1年患者和医生的总体评价积分沙利度胺治疗前后BASDAI变化疲乏程度颈、背与髋部疼痛的程度颈、背与髋部以外的关节疼痛与肿胀程度触压痛的程度晨僵程度晨僵时间020406080100Months(用药后各评价点均有统计学显著性）03161215停药

6、沙利度胺治疗前后BASFI变化020406080100136Months穿袜子向前弯腰够高处物品从椅子起身从地板起身不需扶物直立爬12~15级台阶看自己的颈部参加耗体能的活动从事全职工作或家务12150Stopthalidomide(用药后各评价点均有统计学显著性）沙利度胺治疗前后晨僵时间的变化沙利度胺对躯体与脊柱总体疼痛的影响01000200030004000attoMofTNFalphatranscripts136MonthsofthalidomidetreatmentRT-PCR对cDNA阵列结果的验证TNFalphatranscripts(N

7、=10,10and5respectivelyfor1,3and6months)80%的AS患者治疗有效，50%的患者达到4/7主要疗效指标改善>50%ESR/CRP水平均明显下降抑制的基因包括：TNF-，IL-1，MIP-11,MIP-2，c-jun,MAL，OX40配基结果沙利度胺对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物Scoville用反应停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治疗7例难治性RA5例完成疗程者中有4例在3-9个月时关节压痛改善和肿胀减轻沙利度胺在RA中的应用ArthritisRheum,1998,41(9Sup

8、pl):S60.单用反应停治疗31例难治性RA患者的3年开放性临床试验-17例(55%)因效果不佳及副作用在