IGF-1保护高氧性肺损伤作用机制的研究近况.doc

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1、IGF-1保护高氧性肺损伤作用机制的研究近况【关键词】高氧性肺损伤；胰岛素样生长因子；细胞保护　　目前发现胰岛素样生长因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)有两种，分别为IGF-1和IGF-2。近年来，随着对IGF-1认识和研究的不断深入，人们发现IGF-1和其他许多生长因子如神经生长因子(NGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮素(ET)等在细胞凋亡的调控方面有重要的作用［1］，在高氧性肺损伤方面也发挥着重要的保护作用。笔者就近年来IGF-1在高氧性肺损伤的保护机理的研究

2、近况作一简述。　　1高氧性肺损伤的机理　　高氧性肺损伤是一种以弥漫性肺细胞损伤为基础，肺水肿和微肺不张为其病理特征，并可迅速影响气体交换的肺部炎症。目前对其发病机理的研究有如下方面。　　1.1氧自由基肺损害的机理吸入高浓度氧后，肺是第一个接触器官，其氧分压水平高于其他组织，肺泡巨噬细胞首先受损，受损后的巨噬细胞释放出的一些因子能激活多形核粒细胞(PMN)或嗜中性粒细胞，后两者产生H2O2、O-2及OH-，它们进入支气管内可致肺水肿。同时高氧情况下，活化的中性粒细胞与内皮细胞的粘附为细胞释放氧自由基和蛋白酶创造了“微环境”，正常时

3、因体内存在有氧消除剂和抗蛋白酶而难以发挥作用。一旦中性粒细胞被大量的细胞因子激活并移行入间质，打破体内的平衡，即可引起组织的广泛损伤。Garter、Lee、ChettyA［2～4］证实大鼠在高氧环境中能引起氧毒性肺损伤。Pardo等［5］的研究认为纯氧中大鼠肺明胶酶和胶原酶表达增加，急性暴露在纯氧中的这些金属样蛋白酶的调节提示高氧引起的肺损害可能是通过细胞外间质成分的降解有关。同时氧自由基和反应性氧代谢产物还攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸(PUFA)，引发脂质过氧化作用，并形成脂质过氧化产物，如醛基、酮基、羧基等，而且还能通过脂质

4、过氧化的分解产物引起细胞损伤。因此氧自由基对肺的损伤机理，可能是以下三个方面：①损伤肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的结构和功能导致严重的肺损伤；②造成肺泡上皮细胞和肺毛细血管细胞成分间的交联，使整个细胞功能降低或丧失；③破坏某些酶的活力，影响细胞膜的功能。　　1.2高氧对内皮细胞的损害机理吸纯氧3～6h就可以损伤正常人的纤毛上皮功能。亚致死量的氧浓度在体内可导致肺泡Ⅱ型内皮细胞的损伤。高浓度氧培养离体肺内皮细胞，其自由基含量有升高趋势。内皮细胞受损的主要表现是生长速度减慢、细胞形态改变、培养基中乳酸脱氢酶释放增多及内皮细胞多形

5、核白细胞粘附增多。肺血管内皮细胞可能通过以下机理参与高氧性肺损伤：①参与细胞与细胞之间的粘附，启始白细胞迁移；②5通过改变内皮屏障的通透性，使蛋白质液进入肺间质。多形核白细胞被激活后释放有害物质，损伤内皮细胞的完整性，从而产生通透性肺水肿；③通过释放和代谢血管活性物质和炎性介质，如5-羟色胺、去甲肾上腺素、缓激肽、前列腺素、内皮素和细胞因子等，导致肺损伤。　　1.3细胞因子引起肺损伤的机理动物实验表明［6］，高氧可促进肺中多种促炎性细胞因子的表达，目前认为肿瘤坏死因子(TNF-α)，白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-8(I

6、L-8)、转化生长因子β等细胞因子可能参与了此过程。其确切机理目前尚不清楚，可能是高氧时活性氧产生增多，激活了核转录因子(NF-κB)，NF-κB与淋巴细胞核中某些细胞因子基因的启动子或增强子结合，促进某些细胞因子mRNA的转录和翻译，从而合成细胞因子增多。此外，粘附因子、血小板活化因子、白三烯等均参与肺损伤的形成，高氧亦可加速细胞凋亡。　　2IGF-1特性及作用机制　　2.1IGF-1特性IGF-1结构上类似于胰岛素的多肽，由拥有70个氨基酸的单链组成，再由3个双硫键交叉连接而成，分子量为7.5KD，分为A、B、C、D四个区。

7、A、B区中50%的氨基酸序列与胰岛素相同。过去认为肝脏是合成IGF-1的唯一器官，近年研究证实，许多组织、细胞在不同的发育阶段都有IGF-1的表达。它不仅作为内分泌因子存在于血循环中，而且还能通过自分泌或旁分泌方式，在组织局部发挥作用。IGF-1既具有胰岛素样作用，又可促进细胞分化和增殖，在人和其他脊椎动物的正常生长和发育过程中起着重要作用。IGF是通过细胞表面受体而起作用的。IGF-1受体(IGF-1R)与胰岛素受体结构很相似，IGF-1R对IGF-1亲和力很高，而对IGF-2和胰岛素的亲和力极低。在生长过程中起主要作用的也是

8、IGF-1R，当IGF-1与其受体结合发挥正常的生物效应时，IGF-2有潜在的启动作用。实际上，IGF-1和IGF-2对生长过程的影响主要都是通过IGF-1R介导的，而不是IGF-2受体。在血浆和各种生物体液中，IGF-1通常与结合蛋白结合成复合物的形式存在，即