药物分析—抗生素类药物

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1、第十四章抗生素类药物的分析第一节概述抗生素:在低微浓度下即可对某些生物（病原微生物）的生命活动有特异抑制作用的化学物质的总称.来源：化学合成半合成生物合成（发酵）一、抗生素类药物的特点1.化学纯度低——同系物、异构体、降解物；2.活性组分易发生变异——菌株、发酵条件；3.稳定性差——活泼基团。二、抗生素药物的质量分析抗生素药物的质量控制方法与一般化学药品一样，通过鉴别、检查、含量（效价）测定三个主要方面来判断其质量的优劣。采用生物学法与物理化学法.一）鉴别试验：1．官能团的显色反应2．光谱法3．色谱法4．生物学法（抑菌能力），已少用。青霉素钠鉴别取本品与

2、已知含量的青霉素适量，分别加水制成每1ml中约含50μg的溶液，各取1ml，加入不少于200单位的青霉素酶溶液1ml,在37℃灭活1小时后，取灭菌滤纸片，分别用上述溶液浸湿后，用滤纸吸去多余的液体，置摊布金黄色葡萄球菌[CMCC(B)26003]的培养基上，在37℃培养约16小时后均无抑菌作用，而用同一方法检查未经青霉素酶灭活的溶液均有抑菌作用。（二）杂质检查1．影响产品稳定性的指标（酸碱度、水分）2．控制有机和无机杂质的指标（澄清度、残留溶剂）3．与临床安全性密切相关的指标（异常毒性、热原、细菌内毒素、降压物质等）4．其他指标（如β–内酰胺类“聚合物”的检

3、查）（三）含量测定或效价测定1．微生物检定法─以抗生素对微生物的杀伤或抑制程度为指标来衡量抗生素效价（potency）的一种方法。其测定方法有管碟法、浊度法。对分子结构复杂、多组分的抗生素，仍为首选方法。优点1、与临床应用一致2、灵敏度高3、适应范围广缺点1、操作繁琐2、培养时间长3、测定误差大2．理化方法─根据抗生素的分子结构特点，利用其特有的化学或物理化学性质及反应而进行的。优点1、准确度高2、简单、快速1、不一定代表生物效价缺点2、易受杂质干扰对所选理化方法的要求：正确、专属、省时、用样少、试剂易得、操作简单、结果与生物效价吻合，如HPLC法。3、抗生

4、素活性表示方法抗生素的活性以效价单位表示，即指每毫升或每毫克中含有某种抗生素的有效成分的多少。用单位（u）表示或微克（µg）表示。如1mg青霉素钠为1670单位，1mg青霉素钾为：1×M青霉素钠/M青霉素钾×1670=1598单位三、抗生素分类β–内酰胺类氨基糖苷类四环素类氯霉素类大环内酯类其他类第二节β-内酰胺类抗生素包括青霉素族和头孢菌素族化学结构：青霉素类头孢菌素类6-APA7-ACA1432435126青霉素（青霉素G、苄青霉素）氨苄西林（氨苄青霉素）阿莫西林（羟氨苄青霉素）NH2CONSOHNCOOHCH3CH3HOCH普鲁卡因青霉素头孢羟氨苄头

5、孢氨苄一、结构特点：1)青霉素和头孢菌素分子中都有一个游离羧基和酰胺侧链。2)氢化噻唑环或氢化噻嗪环与β-内酰胺并合的杂环，分别构成二者的母体：6-APA、7-ACA。3)青霉素分子中含有三个手性碳原子(C3、C5、C6)，头孢菌素分子中含有两个手性碳原子(C6、C7)。性质1：酸性与溶解度分子中游离羧基具有相当强的酸性，能与无机碱或某些有机碱形成盐。其碱金属盐易溶于水，而有机碱盐难溶于水，易溶于甲醇等有机溶剂。性质2：旋光性青霉素族分子中含有三个手性碳原子，头孢菌素族含有两个手性碳原子，故都具有旋光性。根据此性质，可用于定性和定量分析。﹡﹡﹡﹡﹡性质3：紫

6、外吸收特性2、头孢菌素类母核有共轭体系1、青霉素类母核无明显UV多数有苯环取代基性质4：β-内酰胺环不稳定性干燥条件下青霉素盐稳定。青霉素水溶液在pH6-6.8时较稳定。β-内酰胺环是该类抗生素结构最不稳定的部分。四元环张力大酰胺键易水解不稳定性因素（某些金属离子）（温度）某些氧化剂、羟胺例青霉素的降解反应青霉素青霉噻唑酸H2O/OHˉ青霉素酶青霉酸H2OpH2100℃α–青霉噻唑酰基羟胺酸NH2OH青霉烯酸pH4青霉胺CO2青霉醛HgCl2例1．羟肟酸铁反应青霉素及头孢菌素在碱性中与羟胺作用，β-内酰胺环破裂生成羟肟酸；在稀酸中与高铁离子呈色。二、鉴别试验

7、：(一)呈色反应+例：ChP(2005)头孢哌酮[鉴别]取本品10mg，加水2ml与盐酸羟胺溶液[取34.8%盐酸羟胺溶液1份，醋酸钠-氢氧化钠溶液1份，乙醇4份]3ml，振摇溶解后，放置5min，加酸性硫酸铁铵试液1ml，摇匀，显红棕色。2．类似肽键的反应（1）某些具有α-氨基的本类药物，如氨苄西林，遇茚三酮即显蓝紫色。△α-氨基、伯胺某些羟基胺类酮式烯醇式茚三酮茚三酮缩合蓝紫色（2）双缩脲反应β-内酰胺类似肽键（开环分解）紫红色-内酰胺类碱性铜溶液¾¾¾¾¾®b（1）与重氮苯磺酸呈色反应（偶合）3．其他显色反应（偶合）头孢哌酮（2）硫酸-硝酸呈色反应头孢

8、菌素能与硫酸-硝酸反应后呈色。此显色反应可区别某些头