急性胰腺炎肝损伤研究进展

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1、急性胰腺炎肝损伤研究进展【关键词】急性胰腺炎肝损伤综述急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是临床常见的急腹症，常并发肝、肾、肠道等胰外器官损伤。肝脏是胰腺血液回流的第一站，又是多种细胞因子的灭活场所，因此可以认为肝脏是累及的最主要的胰外脏器之一。国外HalonenK[1]研究发现重症急性胰腺炎(SAP)并发肝损伤者达88.9％，肝功能损伤是SAP严重、有时是致命的并发症。围绕急性重症胰腺炎相关肝损伤的机制和治疗有着众多的研究，现将目前研究进展作一综述。1病因、临床表现及病理改变张小平等[2]在一项对185例AP并肝损伤患者的系统回顾性研究中发现胆源性所占比例最高(51

2、.4％)，其次为高脂血症(19.5％)、酒精性(18.4％)、胆源性合并高脂血症(6.0％)、胆源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血症(5.0％)、暴饮暴食(3．0％)及不明原因(2.7％)。藤晓琨[3]在一项对311例AP肝功能损伤程度对比中发现胆源性因素与高脂血症并存时患SAP明显增加，单因素中胆源性胰腺炎所致肝功能损害的程度最高，而合并高脂血症时肝功能损害进一步加重。肝功能损害程度与AP的严重程度呈正相关。SAP并发肝损伤临床上主要以肝酶学改变为主，伴以总胆红素升高明显的肝细胞性黄疸为特点，肝功能异常出现早，多于发病24h以内即可出现。2发病机制2.1胰腺蛋白酶与肝损伤7

3、AP时炎症胰腺组织释放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、弹性蛋白酶、脂肪酶、细胞色素P450、溶血卵磷脂等，通过门静脉直接回流人肝脏。在导致肝功能异常中起重要作用。目前研究认为胰弹力蛋白酶在胰外脏器损伤中作用更加重要，MurMM等[4]的研究发现胰弹性蛋白酶能诱导肝Kupffer细胞产生TNF-α，体外实验,氯化钆能显著减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-α的产生，同时Kupffer细胞TNF-αmRNA的表达和NF-κB活性明显降低；体内实验中，抑制Kupffer细胞能减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-α的产生，降低转氨酶活性，减少肝坏死。2.2肠源性内毒素血症与肝损伤SAP时因炎症反应液体渗出，肠道组

4、织缺血，再灌注后产生大量氧自由基，使肠黏膜受损，加之AP患者常肠道缺乏食物刺激，肠道屏障功能减弱，肠道内的细菌和内毒素移位，造成内毒素血症，内毒素可促进钙离子从细胞外向细胞内转移，降低细胞外Ca2＋-ATP酶的活性，从而使得Ca2+在胞浆内蓄积而致低钙血症。而Ca2+是重要的细胞内第二信使，低钙血症时其信使功能受损影响很多细胞正常程序，从而造成组织细胞损伤。肝脏巨噬细胞表面存在CDl4、TLR4等多种内毒素相关受体；内毒素还可直接通过激活血清磷脂酶A2(PLA2)破坏细胞膜；激活血管活性物质，导致血管舒缩功能紊乱。引起肝脏的微循环障碍，加重肝损伤。2.3胰腺炎相关性腹水与肝损伤7急性坏

5、死性胰腺炎时可产生胰腺炎相关性腹水(pancreatitis-associatedasciticfluid，PAAF)，UedaT等[5]利用大鼠腹腔注射PAAF诱导肝细胞损害的研究发现，SAP组在造模2h后肝细胞出现严重的酸中毒、钠超负荷、能量储备下降，而腹腔注射PAAF组虽然没有引起低血压，但也同样导致肝细胞的内环境和储能平衡失调，并且这种损害与暴露的时间有关.2.4细胞因子炎症介质与肝损伤（1)TNF-α：目前认为TNF-α在参与SAP病理机制中是最重要的炎性因子之一。有研究发现肝巨噬细胞（KC）介导p38MAPK激活核因子-κB(NF-κB),并进一步诱导肝KC产生TNF-α,

6、它与SAP相关肝损伤有一定作用[6,7]。Malleo等[8]实验研究证实TNF-α是导致SAP炎症反应及休克的最重要因素之一,它可使肝细胞凋亡和坏死,导致严重的肝损伤;而给予药物治疗后,TNF-α表达水平明显下降,且SAP和外周器官损伤程度明显改善[9]。（2)IL-18：IL-18是一种新的促炎症细胞因子，也是目前研究AP导致肝损伤机制的热点，它在AP的具体生理机制尚未完全明确。UenoN等[10]实验发现。IL-18不仅在AP早期即可升高，而且它的表达还会随着AP的病情发展持续增高，IL-18在炎症免疫反应中发挥着多种生物学作用，它可增强细胞介导细胞毒性的自然杀伤细胞的作用，诱导

7、Fas配体表达，增加Thl细胞(T辅助细胞)1型的表达。（3)IL-1：lL-1主要作用是诱导产生黏附分子，激活中性粒细胞,使之黏附并脱颗粒，释放氧自由基和蛋白水解酶。作为AP重要的始动因子，IL-1可诱导IL-6、TNF及其自身分泌。7研究发现在内毒素应激下,Kupffer细胞能产生IL-18,介导肝细胞合成细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(CINC),促进中性粒细胞在肝组织中的聚集和中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，进而引起肝损伤。（4)IL-