急性胰腺炎肝损伤研究进展论文

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1、急性胰腺炎肝损伤研究进展论文【关键词】急性胰腺炎肝损伤综述急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是临床常见的急腹症，常并发肝、肾、肠道等胰外器官损伤。肝脏是胰腺血液回流的第一站，又是多种细胞因子的灭活场所，因此可以认为肝脏是累及的最主要的胰外脏器之一。国外HalonenK1研究发现重症急性胰腺炎(SAP)并发肝损伤者达88.9％，肝功能损伤是SAP严重、有时是致命的并发症。围绕急性重症胰腺炎相关肝损伤的机制和治疗有着众多的研究，现将目前研究进展作一综述。1病因、临床表现及病理改变张小平等2在一项对185例AP并肝损伤患者的系统回顾性研究中发现胆源性所占比例最高(5

2、1.4％)，其次为高脂血症(19.5％)、酒精性(18.4％)、胆源性合并高脂血症(6.0％)、胆源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血症(5.0％)、暴饮暴食(3．0％)及不明原因(2.7％)。藤晓琨3在一项对311例AP肝功能损伤程度对比中发现胆源性因素与高脂血症并存时患SAP明显增加.freelRNA的表达和NF-κB活性明显降低；体内实验中，抑制Kupffer细胞能减少胰弹性蛋白酶诱导的TNF-α的产生，降低转氨酶活性，减少肝坏死。2.2肠源性内毒素血症与肝损伤SAP时因炎症反应液体渗出，肠道组织缺血，再灌注后产生大量氧自由基，使肠黏膜受损，加之AP患者常肠道缺乏食

3、物刺激，肠道屏障功能减弱，肠道内的细菌和内毒素移位，造成内毒素血症，内毒素可促进钙离子从细胞外向细胞内转移，降低细胞外Ca2＋-ATP酶的活性，从而使得Ca2+在胞浆内蓄积而致低钙血症。而Ca2+是重要的细胞内第二信使，低钙血症时其信使功能受损影响很多细胞正常程序，从而造成组织细胞损伤。肝脏巨噬细胞表面存在CDl4、TLR4等多种内毒素相关受体；内毒素还可直接通过激活血清磷脂酶A2(PLA2)破坏细胞膜；激活血管活性物质，导致血管舒缩功能紊乱。引起肝脏的微循环障碍，加重肝损伤。2.3胰腺炎相关性腹水与肝损伤急性坏死性胰腺炎时可产生胰腺炎相关性腹水(pancreatitis-ass

4、ociatedasciticfluid，PAAF)，UedaT等5利用大鼠腹腔注射PAAF诱导肝细胞损害的研究发现，SAP组在造模2h后肝细胞出现严重的酸中毒、钠超负荷、能量储备下降，而腹腔注射PAAF组虽然没有引起低血压，但也同样导致肝细胞的内环境和储能平衡失调，并且这种损害与暴露的时间有关.2.4细胞因子炎症介质与肝损伤（1)TNF-α：目前认为TNF-α在参与SAP病理机制中是最重要的炎性因子之一。有研究发现肝巨噬细胞（KC）介导p38MAPK激活核因子-κB(NF-κB),并进一步诱导肝KC产生TNF-α,它与SAP相关肝损伤有一定作用6,7。Malleo等8实验研究证实

5、TNF-α是导致SAP炎症反应及休克的最重要因素之一,它可使肝细胞凋亡和坏死,导致严重的肝损伤;而给予药物治疗后,TNF-α表达水平明显下降,且SAP和外周器官损伤程度明显改善9。（2)IL-18：IL-18是一种新的促炎症细胞因子，也是目前研究AP导致肝损伤机制的热点，它在AP的具体生理机制尚未完全明确。UenoN等10实验发现。IL-18不仅在AP早期即可升高，而且它的表达还会随着AP的病情发展持续增高，IL-18在炎症免疫反应中发挥着多种生物学作用，它可增强细胞介导细胞毒性的自然杀伤细胞的作用，诱导Fas配体表达，增加Thl细胞(T辅助细胞)1型的表达。（3)IL-1：lL

6、-1主要作用是诱导产生黏附分子，激活中性粒细胞,使之黏附并脱颗粒，释放氧自由基和蛋白水解酶。作为AP重要的始动因子，IL-1可诱导IL-6、TNF及其自身分泌。研究发现在内毒素应激下,Kupffer细胞能产生IL-18,介导肝细胞合成细胞因子诱导中性粒细胞化学趋化因子(CINC),促进中性粒细胞在肝组织中的聚集和中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，进而引起肝损伤。（4)IL-10：IL-10是重要的抗炎介质，其主要作用是抑制巨噬细胞向1型辅助性T细胞(Thl细胞)呈递抗原，减少巨噬细胞主要组织相容性复合物2类分子(MHC-2)的表达,.freelRNA、FasLmRNA等的峰值随上述几种

7、物质峰值的出现而出现，但减退时间相对滞后，表明NF-κB在AP时细胞因子基因表达中起中心作用，可能是细胞因子级联反应的重要开关。2.5细胞凋亡与肝损伤目前越来越多的研究表明，SAP发生时的肝细胞凋亡可能是导致肝功能损伤的重要原因。TNF-α等细胞因子在细胞凋亡中的作用已较明确。PAAF诱导的肝损伤和肝细胞凋亡主要是通过激活p38-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半胧氨酸蛋白酶-3(caspase-3)依赖的促凋亡途径来发挥作用。3治疗目前研究表明L-精氮酸(L-Arg)、钙离子