多药耐药蛋白p-糖蛋白及其抑制剂的研究进展

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1、多药耐药蛋白P-糖蛋白及其抑制剂的研究进展【摘要】胰腺癌的化疗效果不理想主要原因与肿瘤细胞的多药耐药有关。胰腺癌细胞多药耐药产生的机制目前并未阐明，随着对多药耐药认识的不断深入，新的逆转剂已经产生。本文通过近5年文献资料的回顾复习，对胰腺癌耐药机制及其抑制剂的研究进展作一综述。【关键词】P-糖蛋白;抑制剂;多药耐药肿瘤的治疗是目前的研究热点，化疗就是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药(MDR)是肿瘤治疗的主要障碍，也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。目前大量的研究表明，肿瘤细胞产生MDR的原因和机制

2、非常复杂，其中多药耐药蛋白P-糖蛋白介导的多药耐药最主要也最具有代表性，P-糖蛋白抑制剂的研究也成为近几年的热点。　　1P-糖蛋白的结构　　P-糖蛋白(P-lycoprotein，P-gp)是一种腺苷三磷酸酶(ATP酶)，是能量依赖的膜结合蛋白，属于三磷酸腺苷结合盒(ABC)转运子[1]。它由1280个氨基酸组成，由一条单链表达。这条单链分为同源的相等长度的2个亚单位，每个亚单位包括六个跨膜14区和两个ATP结合区分开并由一个多肽区分隔，其连接器区域的二级结构对于P-gp的两个亚单位有足够的协调功能，这种协调功能有可能需要两个A

3、TP结合部位的相互作用[2]。ATP结合区位于胞浆侧，即核苷酸结合折叠，核苷酸结合折叠位于细胞质，为运输底物通过细胞膜传递能量。每一个ATP结合区包含三部分：WalkerA,B,andsignatureC模体，walkerA模体中的高保守性的赖氨酸残基直接与ATP结合，WalkerB模体中的高保守性的天冬氨酸残基与Mg2+相结合，人类p-gp需Mg2+--ATP结合和水解功能才能成为药物转运器[3]。镁也许在稳定ATP结合位点中扮演重要角色。SignatureC模体可能以化学过渡态的相互作用的形式参与加速ATP水解，也可能参与了

4、由于细胞膜整环的构象改变需要底物易位，所以SignatureC模体还可能参与了ATP水解的能量转导[4]。和WalkerA模体的ATP结合区限制ATP结合位点不同的是，许多底物结合部位能够被p-gp的整个跨膜区(transmembrane，TM)鉴别。主要的药物结合位点位于TM6andTM12及其附近，除此之外，TM1,TM4,TM10,andTM11也有药物结合位点，TM1的氨基酸类化合物参与药物结合口的构成并在决定合适的底物大小中扮演重要角色，而TM2and3的甘氨酸残基在决定底物特异性中起重要作用。两个亚基的TM2/TM1

5、1andTM5/TM8区的相似性提示这些区域在p-gp的细胞质侧封闭了药物结合口，这就为循环周期的构象变化提供了“链条”[4,18]。除此之外，TM区，细胞内环路甚至ATP结合区都有药物结合位点，p-gp的这两个TM区由6个长的α-螺旋段组成，每一个TM区的5个α单环呈假双倍对称联接，而第6个α单环打破了这种对称，这两个α14单环位于分子的中心而且最靠近(假)对称轴因此看起来是联在一起的。P-gp有氨基和羧基末端，最初一直都认为，ATP结合区的氨基末端有所有的ATP水解必需的残基而且与ATP结合区的羧基末端没有相互作用[7],但

6、是现在普遍认为：氨基和羧基末端ATP位点都能水解ATP，然而还没有证据显示ATP能同时被这两个位点水解[4]。这就为我们以后的进一步研究提供了思路。　　2P-糖蛋白的功能及其产生耐药的机制　　P-gp介导的外向通量是一种复杂的，ATP依赖的，能产生渗透梯度的并且在渗透方面敏感的运输。药物外向通量的第一步是P-gp通过ATP结合和水解作用对药物的识别，主要的药物结合部位位于TM6,TM12,TM1,TM4,TM10和TM11及其附近，结合口的结构在决定P-gp适合的底物/药物大小及底物特异性中扮演重要角色[8]。这一过程释放的能量

7、被用于底物通过中央孔流出细胞膜，大约0.6～3的ATP分子用于水解每一个运输到细胞外的药物分子[5]，相反的，Saunaand14Ambudkar[9]的研究表明，这两种ATP分子的水解被用于每一个底物分子的转运，一种用于底物转运，一种用于下一次催化性循环中所需的泵的构想变化。ADP从核苷酸结合部位的释放结束了第一次催化性循环，并且引发了构象变化，这种构象变化降低了底物和核苷酸的亲和力，第二次催化性循环的开始是通过另一个ATP分子的水解和能量释放使蛋白质适应其天然构象，随后的ADP释放结束了另一次催化性循环，并使P-gp回到最初

8、的状态，再次结合底物和核苷酸开始下一次循环[10]。　　P-gp的异物排出机制的研究已经很多，然而，底物相互作用的确切部位还没有很好的解决[11]，目前流行的模型包括孔模型，外转酶模型和疏水真空吸尘器模型[4]。在这些模型中，由于P-gp能识别嵌入质膜小叶内部的