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时间:2018-07-07
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1、多药耐药蛋白P-糖蛋白探究进展肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍,也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。有学者认为90%以上恶性肿瘤患者死亡在不同程度上与耐药因素有关[1]。肿瘤产生耐药与多种因素有关,如多药耐药基因的过度表达;谷胱甘肽解毒酶系统活性增高;DNA拓扑异构酶Ⅱ活性增高或性质发生改变;多药耐药相关蛋白基因表达增高等。其中由P-糖蛋白介导的多药耐药最为重要,本文重点介绍与P-糖蛋白有关的多种调控因素及其逆转多药耐药(multiresistance,MDR)进展。�1P-糖蛋白的结构与功能�P-糖蛋白又称P-gp(p
2、-glycoprotein),P-170,是由多药耐药基因(MDR1)编码的分子量为170KD的糖蛋白,是Biedler于1970年发现的,Juliano于1976年首次命名的与肿瘤多药耐药有关的一种膜糖蛋白。人MDR1基因的cDNA全长4669bp,其中第179~3840bp之间为一个开放读框,起始密码为ATG,编码含有1280个氨基酸残基的多肽链,分子量约为140KDa。该多肤链可以分为两个大致相同的同源部分,每部分含有6个穿膜的�11螺旋结构(疏水区)和一个胞内亲水结构域。12个疏水区在膜内排列成6对,使P-gp多肽链嵌于细胞膜
3、内。在胞膜外侧P-gp有3个N连接的糖基化位点,翻译后修饰加上去的糖链约为30KDa,使得成熟的P-gp分子量为170KDa。在细胞膜内侧,P-gp的两个亲水结构域各含一个ATP结合位点,分别在第426-433/541-551和1068-1075/1184-1196氨基酸残基之间[2]。�关于P-gp功能单位,有学者提出“疏水真空清除器”(hydrophobicvacuumcleaner)模式,认为P-gp本身形成单一药物通道,具有药泵功能,并可在细胞内控测药物浓度,当药物进入细胞后,P-gp结合药物分子,同时其ATP位点结合ATP后
4、释放能量使药物转移到细胞外,也可以直接从细胞膜排除药物,使细胞内药物浓度始终维持于低水平,细胞由此获得耐药性[3]。P-gp对药物的特异性很小,因此MDR细胞能对许多结构和作用机制不同的药物产生耐药。这些药物常具有较大的分子量,多呈脂溶性,能被动扩散进入细胞,易与P-gp结合,如阿霉素、长春新碱等许多脂溶性抗癌药。有学者研究表明钙调蛋白抑制剂及其他钙通道阻滞剂如nicardine可与P-gp结合,提高药物的细胞毒作用。这种作用是由于抑制了药物的外流,提高了细胞内的药物浓度,增加MDR细胞对抗癌药物的敏感性。因此有人推测,P-gp可能是
5、钙离子通道的一部分,这也是钙离子拮抗剂作为化疗增敏剂的作用原理。目前大多数学者认为单分子P-gp就是一个功能单位,而westiein认为P-gp在膜内是以二聚体和四聚体方式存在的,以形成一个畅通的药物通道。� 112P-糖蛋白的分布与调控�P-gp分布于人的正常肝脏、肾脏和成人的肾上腺、胰腺、结肠、空肠,在孕妇的子宫分泌上皮腔和人胎盘中也有较高表达,在CD��34+�的多能祖干细胞中也有一定水平的P-gp表达。MDR1基因的表达受祖干细胞分化水平的形响,最原始的造血干细胞P-gp表达最高[4]。这说明P-gp并非是一种异常蛋白,它是人
6、体内一种具有重要生理功能的转运蛋白,主要涉及正常组织的解毒、体内毒性物质的清除、激素的分泌、某些物质的转运以及参与正常组织细胞抵御外源性毒素损伤等。正常人体组织中,P-gp的表达存在着明显的个体差异性,即使是在同一组织中,P-gp的表达也有明显的异质性。不同组织来源的肿瘤中P-gp的表达水平有明显差别。来源于MDR1高表达组织的恶性肿瘤继续高表达MDR1基因,如结肠癌、肾细胞癌、肝细胞癌、肾上腺癌、嗜铬细胞瘤,胰腺癌、具有神经内分泌特征的非小细胞肺癌等。这些肿瘤在治疗前就高表达P-gp,因此对抗肿瘤药物具有天然耐药性。而许多未经治疗的
7、肿瘤中mdr111mRNA和P-gp的表达水平非常低,甚至不能检出,这类肿瘤主要包括非小细胞肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌、肉瘤等。乳腺癌、卵巢癌、非何杰金氏淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞性白血病等开始对化疗药物敏感,但在化疗过程中或化疗结束后,其P-gp水平常显著增高而表现出获得性MDR[5]。在临床上,MDR1基因及P-gp的表达水平可用以判断肿瘤患者的预后。�P-gp的表达受多种因素多种形式的调控。①通过MDR1mRNA和P-gp水平增高,此时可以没有MDR1的扩增。Hu[6]等选择一株MDR1mRNA和P-gp低表达的细胞系CEM/A
8、7R,接触柔红霉素24h内,MDR1mRNA随着药物浓度的增加而递增,说明药物诱导在MDR的产生中起重要作用;②通过转录激活使MDR1mRNA表达增高,P-gp的药泵功能增强,从而增加细胞耐药性,说明癌基因通过MDR1和
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