P-糖蛋白中药抑制剂的研究进展

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1、万方数据·326·解放军药学学报第25卷第4期P一糖蛋白中药抑制剂的研究进展李峥·综述·文章编号：1008-9926(2009)04-0326-04中图分类号：R961．1文献标识码：AP-糖蛋白中药抑制剂的研究进展①李峥②，庄笑梅，李素云⑧，张振清，阮金秀(⑦军事医学科学院毒物药物研究所药物代谢与药代动力学重点实验室北京100850；@北京世纪坛医院北京100038)摘要：P一糖蛋白是一种ATP依赖性的外向犁转运泵，分布于全身多个重要脏器中，参与多类药物的体内转运过程，也是抗肿瘤药物产生多药耐药作用的主要原冈。天然产物的特色在于复方，易对P-糖蛋白产牛抑制作用，可以引起其它治疗药

2、物体内浓度增加，提高疗效。由此中药与药物的相互作用不仅可以提高化疗药物杀伤肿瘤细胞的功能，而上i成为用药安全性评价的重要研究内容。关键词：P一糖蛋白；药物相互作用；多药耐药P一糖蛋白(P-glycoprotein，P·gP)是一种相对分子质量为170000U的跨膜糖蛋白，属于ATP结合盒(ATP—bindingcarl．sette，ABC)转运蛋白超家族成员之一⋯。P—gP作为一种能量依赖性药物外排泵，通过ATP供能，将细胞内的药物泵出细胞外，从而降低细胞内药物浓度。P—gP由多药耐药(multi．drugresistance，MDR)基冈编码，人类有2种MDR基因，即MDRl和M

3、DR2(又称MDR3)，MDRI编码与药物转运有关的P—gP，与耐药性有关；MDR2编码的特异调控磷脂酰胆碱在细胞内的转运。啮齿类动物有3种mdr基因，mdrla(mdrl)和mdrlb(mdr3)表达多药耐受信息，而mdr2参与细胞磷脂的转运。P．gP除了在肿瘤细胞内表达，也表达于正常组织。P-gP主要以极性方式分布在具有分泌、排泄作用的内皮细胞的表面，如肝脏(胆小管)、肾脏(近端肾小管)、胰腺(胰腺导管细胞)、小肠、结肠(黏膜柱状细胞)、肾上腺的上皮细胞的顶端表面、心脏内皮细胞一o，血-脑屏障的毛细血管内皮细胞、视网膜色素上皮细胞”J、妊娠子宫内膜、胎盘滋养层细胞及血睾屏障毛细

4、血管卜皮细胞也有表达。P-gP的组织分布广泛，既是血脑屏障和肠道吸收屏障的主要组成，同时对肾脏和胆汁排泄药物有一定影响。药物结合位点遍布整个P．gP分子，包括跨膜区、连接区及ATP结合区Mjl。研究表明，其在发挥转运功能时可形成转运蛋白-通道一受体复合物，调节ATP产生，使P—gP利用ATP水解产生的能最将药物泵出胞外MJ。P—gP的作用广泛，多种化学结构不同的药物均为其调节剂，因此其成为药物．药物相瓦作用考察的重点。由于中药产品低毒且源白天然植物，逐渐成为补充和替代治疗药物中的热点，在治疗肿瘤过程中，联合应用P—gP的中药抑制剂，对抗肿瘤治疗过程中产生的多药耐药，已成为临床用药的

5、参考方案j7】。中药历史悠久，且其应用特点在于复方，中药复方成份复杂，各成份间在体内相互作用是中药现代化关注的热点。近年来研究表明，多种中药与P—gP存在相互作用，本文就此进行综述。1中药与P-gP相互作用机制1．1抑制P．gP的功能1．1．1P．gP抑制剂竞争性与非竞争性或变构性地阻滞P—gp结合位点，P，gP介导的药物外排并非遵循简单的酶动力学过程，其外排过程主要分为3种：竞争性抑制，非竞争性抑制、变构效应旧J。P—gP分子卜存在ATP结合部位、底物转运部位和活性调节部位。不同抑制剂可能作用于底物转运部位和活性调节部位两者之一或同时作用于两者而发挥作用。大多数逆转剂如维扣帕米、

6、环孢索A、长春新碱等本身就是P-gP底物，为P—gP底物转运部位的竞争性配体，可被P·gp泵到细胞外。PKC412等逆转剂可能作用于活性调节部位，使P．印构型改变，非竞争性的抑制P．gP的外排作用一JoJ。三氟拉嗪可同时作用于底物转运部位及活性调节部位，从而抑制P-gP的药物外排作用。中药成分如蝙蝠葛碱(Dau—ricine)、蝙蜗葛苏林碱(Dauri∞line)、头花千金藤碱(Cepha·ranthine)、汉防己甲素(Tetrandrine，粉防已碱)、丹皮酚、人参皂苷Rb，等与化疗药物竞争结合P．gP上的药物结合位点，抑制P—gp的外排作用，从而提高化疗药物在细胞内的浓度。大

7、多数药物都是通过阻滞P．gP底物结合位点而抑制其功能，因其具有多个药物结合位点，故难以解释P-gP底物与抑制剂确切的构效父系⋯J。1．1．2通过ATP抑制P—gP的功能P—gp与药物相互作用，发挥外排功能依赖于ATP水解释放能量，因此ATP的结合与水解是P—gP功能发挥的关键步骤。槲皮索作为一种应用广泛的ATP酶抑制剂，可竞争性抑制P-gP的NBD部分ATP酶活性，从而抑制P-gP的药物外排功能；广东阿蒂莫耶植物①基金项目：“国家重大新药创制”科技重大专项综合性新药研